9-nor-9b-HHC

Formule

C₂₀H₃₀O₃

Masse molaire

318.50 g·mol⁻¹

CAS

52171-85-4

PubChem CID

6452587

Première description

Décrite en 1976 par Raymond S. Wilson et Everette L. May, chimistes des instituts nationaux de santé américains, dans une série visant la structure la plus simple conservant une activité de type cannabis. Les deux épimères en position 9, alpha et bêta, ont été préparés et comparés. La molécule est ensuite devenue le point de départ du programme antidouleur des laboratoires Pfizer, qui a conduit au CP-47,497, puis au CP-55,940 et au lévonantradol.

Origine

Molécule de laboratoire, absente du chanvre et jamais isolée d'une plante. Elle provient d'une simplification volontaire du squelette du tétrahydrocannabinol : le méthyle porté par le carbone 9 a été supprimé et un hydroxyle a été placé directement sur ce carbone, sur un cycle central saturé. Le résultat appartient donc à la famille des hexahydrocannabinols, et non à celle des THC.

InChIKey

AAIHVZNCFQTVCA-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le 9-nor-9bêta-HHC se comporte comme un agoniste des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, dans la lignée des cannabinoïdes classiques à noyau benzo[c]chromène. Sa particularité tient à sa simplification : le méthyle du carbone 9 est absent et l'hydroxyle est porté directement par le cycle, ce qui reproduit la fonction alcool du métabolite actif 11-hydroxy-THC tout en supprimant le site d'oxydation correspondant. Wilson et May ont montré en 1976 que la stéréochimie de cet hydroxyle est décisive : l'épimère bêta, équatorial, est analgésique chez la souris, alors que l'épimère alpha ne l'est pas, bien que les deux modifient le comportement du chien. Bloom et ses collègues ont mesuré en 1977 une puissance antinociceptive voisine de celle de la morphine sur le test de retrait de la queue, sans tolérance croisée avec la morphine et sans substitution chez le singe dépendant, ce qui écarte un mécanisme opioïde. Une hypotension et une bradycardie ont par ailleurs été rapportées chez le chien anesthésié. L'intérêt historique de la molécule est surtout chimique : sa simplification a mené au CP-47,497, puis au CP-55,940 et au lévonantradol. Les données humaines manquent entièrement, aucune étude de pharmacocinétique, de métabolisme ou de tolérance chez l'être humain n'ayant été publiée, et aucune affinité récepteur chiffrée n'étant accessible.

Aucune voie de biosynthèse connue : cette molécule n'est produite par aucun organisme vivant. Elle relève entièrement de la chimie de synthèse appliquée au squelette cannabinoïde classique, sans intervention des enzymes du chanvre.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

Molécule de laboratoire, absente du chanvre et jamais isolée d'une plante. Elle provient d'une simplification volontaire du squelette du tétrahydrocannabinol : le méthyle porté par le carbone 9 a été supprimé et un hydroxyle a été placé directement sur ce carbone, sur un cycle central saturé. Le résultat appartient donc à la famille des hexahydrocannabinols, et non à celle des THC.

Statut

Non listé

Cannabinoïde classique de type hexahydrocannabinol : noyau benzo[c]chromène tricyclique dont le cycle carbocyclique est saturé, hydroxyle phénolique en position 1, chaîne pentyle en position 3, gem-diméthyle en position 6 et hydroxyle secondaire d'orientation bêta en position 9, sans le méthyle angulaire présent sur le THC.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'a été publiée. Les travaux animaux ont employé les voies sous-cutanée et intraveineuse, avec des effets analgésiques mesurés une à deux heures après administration chez la souris et le rat, ce qui traduit une entrée rapide dans le système nerveux central. La demi-vie, la biodisponibilité et le volume de distribution restent inconnus.

Le métabolisme de cette molécule n'a pas été étudié pour lui-même. Sa conception visait justement à supprimer l'oxydation du méthyle en position 9, voie majeure du THC vers le 11-hydroxy-THC ; l'hydroxyle secondaire porté par le cycle reste en revanche un site attendu de conjugaison. Ces éléments relèvent de l'inférence structurale et non de résultats expérimentaux publiés.

Aucune évaluation toxicologique moderne n'existe pour cette molécule et aucun cas d'intoxication humaine n'a été rapporté, ce qui reflète son absence du marché plutôt qu'une innocuité démontrée. Les seuls signaux disponibles proviennent des travaux des années soixante-dix : dépression de l'activité spontanée chez la souris, ataxie et prostration après administration intraveineuse chez le chien, hypotension et bradycardie chez le chien anesthésié. Comme pour tout agoniste CB1 puissant, les risques attendus sont ceux des cannabinoïdes de synthèse : tachycardie, anxiété aiguë, confusion, vomissements.

Aucune méthode analytique dédiée n'a été publiée et aucun étalon de référence n'est couramment distribué en toxicologie médico-légale pour cette molécule. Son identification supposerait une chromatographie liquide ou gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, avec un risque de confusion entre les épimères alpha et bêta, qui partagent la même masse.

1. 1.Wilson RS, May EL. 9-Nor-9-hydroxyhexahydrocannabinols. Synthesis, some behavioral and analgesic properties, and comparison with the tetrahydrocannabinols. J Med Chem. 1976;19(9):1165-7.PMID 978681
2. 2.Bloom AS, Dewey WL, Harris LS, Brosius KK. 9-nor-9beta-hydroxyhexahydrocannabinol, a cannabinoid with potent antinociceptive activity: comparisons with morphine. J Pharmacol Exp Ther. 1977;200(2):263-70.PMID 839438
3. 3.Martin BR, Dewey WL, Aceto MD, et al. A potent antinociceptive cannabinoid which lacks opiate substitution properties in monkeys. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1977;16(1):187-90.PMID 402685
4. 4.Johnson MR, Althuis TH, Bindra JS, et al. Potent analgetics derived from 9-nor-9 beta-hydroxyhexahydrocannabinol. NIDA Res Monogr. 1981;34:68-74.PMID 6111753
5. 5.Melvin LS, Johnson MR, Harbert CA, Milne GM, Weissman A. A cannabinoid derived prototypical analgesic. J Med Chem. 1984;27(1):67-71.PMID 6690685
6. 6.Berglund BA, Fleming PR, Rice KC, et al. Development of a novel class of monocyclic and bicyclic alkyl amides that exhibit CB1 and CB2 cannabinoid receptor affinity and receptor activation. Drug Des Discov. 2000;16(4):281-94.PMID 10807034
7. 7.PubChem, 9-Hydroxy-9-norhexahydrocannabinol, CID 6452587 (formule, masse, nom IUPAC, InChIKey).
8. 8.ANSM, liste consolidée des substances classées comme stupéfiants (clause générique benzo[c]chromène, décision du 22 mai 2024 ; HHC, HHCO et HHCP, décision du 12 juin 2023), mise à jour du 26 juin 2026.
9. 9.ANSM, L'ANSM classe l'hexahydrocannabinol (HHC) et deux de ses dérivés sur la liste des stupéfiants, 12 juin 2023.
10. 10.UNODC, CND 68 Concludes: Six New Substances Controlled (inscription du HHC au tableau II de la convention de 1971), mars 2025.