AZD-2207

Formule

C₂₅H₂₅Cl₂F₃N₄O₄S

Masse molaire

605.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

11548933

Première description

Molécule issue d'un programme cannabinoïde d'AstraZeneca : le code AZD-2207 apparaît dans les registres chimiques au milieu des années 2000, et une étude clinique de phase I à dose orale unique, avec et sans aliment, dans l'indication obésité, a été ouverte en septembre 2006 puis menée à son terme sans publication de résultats. La première description pharmacologique publique de la structure est bien plus tardive : elle figure sous le numéro 11d dans un article de 2017 signé par une équipe de l'université de Leiden et par des chimistes d'AstraZeneca, consacré aux relations structure, affinité et cinétique de liaison des 1,2-diarylimidazole-4-carboxamides.

Origine

Aucune origine naturelle : AZD-2207 ne se rencontre ni dans le chanvre, ni dans aucune plante, ni dans l'organisme. C'est un candidat médicament entièrement synthétique, conçu pour l'obésité et le diabète de type 2, dont le développement clinique n'a pas dépassé la phase I et qui n'a jamais reçu d'autorisation de mise sur le marché. La molécule n'existe aujourd'hui que comme réactif de laboratoire proposé par des fournisseurs de produits chimiques, sans usage médical ni usage alimentaire.

InChIKey

NHIXRYPUVCFFAF-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

AZD-2207 appartient aux 1,2-diarylimidazole-4-carboxamides, des bioisostères du rimonabant dans lesquels le noyau pyrazole est remplacé par un imidazole, le phényle en position 1 portant ici un ester de l'acide 3,3,3-trifluoropropane-1-sulfonique. Sur le récepteur CB1 humain recombinant, la molécule déplace le CP55940 avec un Ki d'environ 0,11 nM et inhibe la signalisation déclenchée par cet agoniste, avec une CI50 d'environ 1 nM en essai [35S]GTPγS et une sélectivité d'un facteur 110 environ face à CB2. Le mode d'action est donc l'opposé de celui du THC, qui est un agoniste partiel de CB1 : AZD-2207 occupe le récepteur sans l'activer et empêche les agonistes de le faire. Les essais publiés ont mesuré un blocage, pas une activité agoniste inverse, qui n'a pas été testée. Ce qui manque reste considérable : les données humaines manquent, aussi bien d'efficacité que de tolérance, le profil sur TRPV1, GPR55, PPARγ ou 5-HT1A n'a pas été rapporté, et rien n'établit si la molécule atteint ou épargne le système nerveux central, même si la série a été dessinée avec une surface polaire élevée dans l'intention de limiter le passage cérébral. Les seules données humaines publiées concernent son absorption : très lipophile et peu soluble, elle a fait l'objet d'un travail de sélection de sels dont les gains observés in vitro et chez le chien n'ont pas été retrouvés chez l'être humain.

Aucune voie biosynthétique : la molécule est entièrement synthétique et sans équivalent végétal. Elle relève de la classe des 1,2-diarylimidazole-4-carboxamides, un squelette construit par chimie de synthèse, sur lequel un ester sulfonique fluoré est porté par le cycle phénolique.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Aucune origine naturelle : AZD-2207 ne se rencontre ni dans le chanvre, ni dans aucune plante, ni dans l'organisme. C'est un candidat médicament entièrement synthétique, conçu pour l'obésité et le diabète de type 2, dont le développement clinique n'a pas dépassé la phase I et qui n'a jamais reçu d'autorisation de mise sur le marché. La molécule n'existe aujourd'hui que comme réactif de laboratoire proposé par des fournisseurs de produits chimiques, sans usage médical ni usage alimentaire.

Statut

Non listé

1,2-diarylimidazole-4-carboxamide, bioisostère imidazole du rimonabant : 2,4-dichlorophényle en position 2, hydrazide de pipéridine en position 4, méthyle en position 5, et phényle en position 1 estérifié par l'acide 3,3,3-trifluoropropane-1-sulfonique.

Molécule très lipophile, avec un XLogP calculé de 6,7 et une surface polaire d'environ 102 Ų, dont l'absorption est limitée par la solubilité. Un travail biopharmaceutique publié a comparé plusieurs sels de cette base faible : le sel chlorure associé à un inhibiteur de précipitation donnait des résultats favorables in vitro puis chez le chien, résultats qui n'ont pas pu être reproduits chez l'être humain, l'écart étant attribué au degré de sursaturation dans l'estomac plutôt que dans l'intestin. Une gélule d'un sel de la molécule a également servi de modèle dans une étude de transfert gastro-intestinal biopertinent portant sur l'exposition plasmatique précoce. L'essai de phase I d'AstraZeneca visait la tolérance et la pharmacocinétique de prises orales uniques, avec et sans aliment, mais ses résultats n'ont pas été publiés.

Aucune étude de métabolisme propre à AZD-2207 n'a été publiée : ni les enzymes impliquées, ni les métabolites, ni la demi-vie d'élimination ne sont documentés dans la littérature accessible. Les travaux disponibles sur la même série chimique portent sur d'autres composés et leurs résultats ne peuvent pas être attribués à cette molécule.

Aucune donnée de toxicologie propre à AZD-2207 n'est publiée, et le seul essai clinique identifié, une étude de phase I à dose unique ouverte en 2006 dans l'obésité, n'a pas donné lieu à une publication de résultats. Le risque documenté est celui de la classe pharmacologique, pas celui de cette molécule : le rimonabant, seul antagoniste CB1 mis sur le marché, a été suspendu en Europe en 2008 après que le CHMP a conclu à un doublement approximatif du risque de troubles psychiatriques, et les programmes d'antagonistes CB1 à action centrale ont été interrompus dans les années suivantes. Rien ne permet d'affirmer qu'AZD-2207 partage ce risque, rien ne permet non plus de l'écarter : la question n'a pas été tranchée publiquement. En pratique, cette substance n'a jamais été évaluée pour un usage humain au-delà d'un premier essai et ne doit pas être consommée.

AZD-2207 n'appartient à aucun panel de dépistage courant, urinaire ou salivaire, et aucune méthode analytique dédiée, toxicologique ou médico-légale, n'a été publiée. Les concentrations plasmatiques mesurées lors des travaux d'absorption reposaient sur des méthodes bioanalytiques propres au promoteur, non décrites en détail dans les articles disponibles.

1. 1.Xia L, de Vries H, Lenselink EB, et al. Structure-Affinity Relationships and Structure-Kinetic Relationships of 1,2-Diarylimidazol-4-carboxamide Derivatives as Human Cannabinoid 1 Receptor Antagonists. J Med Chem. 2017;60(23):9545-9564 (composé 11d)PMID 29111736
2. 2.ChEMBL, bioactivités du composé CHEMBL4087520 (AZD-2207) : Ki CB1, CI50 GTPγS, rapport de sélectivité CB2 sur CB1
3. 3.Tannergren C, Karlsson E, Sigfridsson K, et al. Biopharmaceutic Profiling of Salts to Improve Absorption of Poorly Soluble Basic Drugs. J Pharm Sci. 2016;105(11) (AZD2207, absorption limitée par la solubilité, chien puis phase I)PMID 27637320
4. 4.Kourentas A, Vertzoni M, Barmpatsalou V, et al. The BioGIT System: a Valuable In Vitro Tool to Assess the Impact of Dose and Formulation on Early Exposure to Low Solubility Drugs After Oral Administration. AAPS J. 2018;20(4):71 (AZD2207 EQ parmi les huit substances modèles)PMID 29797293
5. 5.AstraZeneca, étude clinique D3180C00001 : phase I randomisée, contrôlée par placebo, doses orales uniques d'AZD2207 avec et sans aliment, indication obésité, ouverte en septembre 2006, statut complet
6. 6.Agence européenne des médicaments, recommandation de suspension de l'autorisation de mise sur le marché d'Acomplia (rimonabant), CHMP des 20 au 23 octobre 2008
7. 7.PubChem, CID 11548933 (AZD-2207) : identifiants, synonymes, propriétés calculées (XLogP 6,7 ; surface polaire 102 Ų)