AZ-11713908

Formule

C₂₇H₃₂N₄O₃S₂

Masse molaire

524.70 g·mol⁻¹

CAS

1309682-69-6

PubChem CID

57390958

Première description

Décrite publiquement en 2010 par Xiao Hong Yu et ses collègues d'AstraZeneca R&D Montréal, dans la revue Pain, comme agoniste CB1 à pénétration cérébrale restreinte. La même équipe de chimie médicinale la reprend en 2012 comme composé de comparaison dans un article sur les gamma-carbolines, où figurent ses valeurs d'affinité et son exposition cérébrale.

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'existe dans aucune plante ni dans aucun organisme vivant, et ne se rencontre pas dans le cannabis. Elle provient d'un programme pharmaceutique d'AstraZeneca consacré aux benzimidazoles sulfonamides agonistes des récepteurs cannabinoïdes, conduit sur le site de Montréal, et n'a jamais existé autrement que comme composé de recherche.

InChIKey

YIEVWZCZMDYKQH-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Agoniste des récepteurs cannabinoïdes issu d'un programme pharmaceutique, l'AZ-11713908 se lie au CB1 humain avec une affinité nanomolaire et l'active avec un effet maximal supérieur à celui du WIN 55,212-2 : c'est un agoniste complet, là où le THC n'est qu'un agoniste partiel. Son affinité pour le CB2 humain est plus forte encore, mais la direction de l'effet change selon l'espèce, agonisme partiel chez la souris et agonisme inverse chez le rat, ce qui interdit toute conclusion pour l'humain. L'originalité de la molécule est ailleurs : elle pénètre mal dans le cerveau, si bien que l'analgésie observée chez le rongeur dans des modèles de douleur inflammatoire et neuropathique passe par les récepteurs CB1 périphériques. Trois arguments convergents l'établissent : l'effet disparaît chez la souris dépourvue de CB1 et persiste chez celle dépourvue de CB2, l'électrophysiologie in vivo situe le site d'action en périphérie, et l'application locale suffit à le produire. Le dossier s'arrête là : rien n'est publié sur le TRPV1, le GPR55, le PPARγ ou le 5-HT1A, aucune étude de toxicologie n'existe, et les données humaines manquent totalement.

Aucune voie biologique : la molécule n'est produite par aucun organisme. Elle s'obtient par synthèse totale, par assemblage d'un noyau benzimidazole substitué puis sulfonylation de l'amine aromatique par un dérivé thiophénique, sans aucune étape d'origine végétale.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'existe dans aucune plante ni dans aucun organisme vivant, et ne se rencontre pas dans le cannabis. Elle provient d'un programme pharmaceutique d'AstraZeneca consacré aux benzimidazoles sulfonamides agonistes des récepteurs cannabinoïdes, conduit sur le site de Montréal, et n'a jamais existé autrement que comme composé de recherche.

Statut

Non listé

Benzimidazole-5-sulfonamide N-méthylée, portant un cyclohexylméthyle sur l'azote 1 et, en position 2, un méthylène relié à une pyridine éthoxylée. Agoniste cannabinoïde dit non classique, sans parenté structurale avec les cannabinoïdes du chanvre.

Les seuls paramètres publiés viennent de l'animal. Le rapport des concentrations cerveau sur plasma mesuré chez le rat après administration sous-cutanée est d'environ 0,07, et de l'ordre de 5 pour cent chez la souris : l'exposition centrale reste faible, ce qui fonde la notion de restriction périphérique. La molécule est peu soluble en milieu aqueux à pH neutre et franchit faiblement une monocouche de cellules Caco-2, deux éléments cohérents avec cette faible pénétration. Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'existe.

Les microsomes hépatiques humains et de rat dégradent la molécule très vite, la valeur de clairance intrinsèque rapportée dépassant la borne supérieure du test. Les métabolites n'ont pas été identifiés et aucune voie enzymatique précise n'est documentée.

Aucune étude de toxicologie n'est publiée et aucune exposition humaine n'est rapportée. Chez le rat, un test d'Irwin a relevé moins de signes centraux qu'avec le WIN 55,212-2, agoniste qui pénètre le système nerveux central, mais ces signes n'étaient pas absents. Le point important pour la sécurité est l'efficacité intrinsèque : la molécule active le récepteur CB1 humain avec un effet maximal supérieur à celui du WIN 55,212-2, donc en agoniste complet, alors que le THC n'est qu'un agoniste partiel. C'est cette activation pleine du CB1 qui explique la gravité des intoxications aux agonistes cannabinoïdes de synthèse, tachycardie, vomissements incoercibles, convulsions et confusion. Ces accidents ont été décrits avec d'autres composés de cette classe, et non avec l'AZ-11713908, pour laquelle il n'existe aucune donnée clinique.

Aucune méthode analytique dédiée à cette molécule n'est décrite dans la littérature, et elle ne figure ni dans les listes de substances surveillées par l'EUDA ni dans celles de l'ONUDC. Un travail publié en 2020, fondé sur un robot d'exploration des forums d'usagers, la recense parmi les cannabinoïdes de synthèse cités en ligne, sans saisie ni cas d'intoxication documenté. Les laboratoires de toxicologie ne la recherchent donc pas en routine.

1. 1.Yu XH, Cao CQ, Martino G, Puma C, Morinville A, St-Onge S, Lessard É, Perkins MN, Laird JMA. A peripherally restricted cannabinoid receptor agonist produces robust anti-nociceptive effects in rodent models of inflammatory and neuropathic pain. Pain, 2010 ; 151(2) : 337-344PMID 20696525
2. 2.Cheng YX, Pourashraf M, Luo X, et al. (AstraZeneca R&D Montréal). Gamma-carbolines : a novel class of cannabinoid agonists with high aqueous solubility and restricted CNS penetration. Bioorg Med Chem Lett, 2012 ; 22 : 1619 (source des valeurs d'affinité et de l'exposition cérébrale de l'AZ-11713908)PMID 22284817
3. 3.ChEMBL, fiche d'activités du composé CHEMBL1950329 (AZ-11713908) : Ki CB1 et CB2 humains, EC50 et effet maximal en GTPγS, rapport cerveau sur plasma, solubilité, perméabilité Caco-2, stabilité microsomale
4. 4.Targeting Peripherally Restricted Cannabinoid Receptor 1, Cannabinoid Receptor 2, and Endocannabinoid-Degrading Enzymes for the Treatment of Neuropathic Pain. Int J Mol Sci, 2020 ; 21 : 1423 (tableau des agonistes périphériques, entrée AZ11713908)PMID 32093166
5. 5.Schifano F, et al. The e-Psychonauts' Spiced World : assessment of the synthetic cannabinoids' information available online. Curr Neuropharmacol, 2020 (annexe 2 : AZ-11713908 absente des listes EMCDDA et ONUDC, repérée par le seul robot d'exploration des forums)PMID 32116194
6. 6.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV (Légifrance)