AZD-1940

Formule

C₂₀H₂₉F₂N₃O₂S

Masse molaire

413.19 g·mol⁻¹

CAS

881413-29-2

PubChem CID

11675994

Première description

Années 2000 (AstraZeneca) ; deux essais cliniques enregistrés en 2008, développement en analgésie arrêté en 2009.

Origine

Laboratoire : candidat médicament de synthèse (AstraZeneca, puis Artelo Biosciences).

InChIKey

ZAGGGZCIFUQHOH-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'AZD-1940, rebaptisé ART27.13, est un benzimidazole sulfonamide agoniste complet des récepteurs CB1 et CB2, avec une affinité plus élevée pour CB2 que pour CB1 (pKi humains de 9,1 et 7,9). Cette efficacité maximale sur CB1 le sépare du THC, qui n'est qu'un agoniste partiel, mais il s'en distingue surtout par une pénétration cérébrale faible : coefficient de partage cerveau sur plasma de 0,04 chez le rat, et au plus 0,7 % de la radioactivité injectée retrouvée dans le cerveau du singe en imagerie TEP après marquage au carbone 11. La restriction périphérique visait une analgésie sans effets centraux ; les deux essais cliniques publiés ont échoué. Aucune réduction de la douleur ni de l'hyperalgésie n'a été obtenue dans le modèle à la capsaïcine chez le volontaire sain, et aucun effet sur la douleur postopératoire après extraction de dent de sagesse, alors que le naproxène était efficace dans le même essai. Des effets centraux ont malgré tout été mesurés, avec une hausse des scores subjectifs « high » et « sedated », des vertiges orthostatiques chez 80 % des participants, des nausées chez 26 % et une hypotension chez 21 %. AstraZeneca a interrompu le développement en 2009. La molécule a ensuite été reprise sous les codes NEO-1940 puis ART27.13 pour l'anorexie et la cachexie cancéreuses, piste appuyée par une prise de poids dose-dépendante observée en administration répétée et par un travail in vitro où elle protège des myotubes humains de la dégénérescence induite par des milieux tumoraux, effet aboli par un antagoniste CB2 et non par un antagoniste CB1. Un essai britannique enregistré en 2026 évalue par ailleurs son effet sur la pression intraoculaire. L'efficacité clinique reste non établie dans toutes ces indications et les données humaines publiées se limitent aux deux essais de phase I et II sur la douleur.

Aucune biosynthèse : molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Le squelette est un benzimidazole portant un groupe tert-butyle, un cycle 4,4-difluorocyclohexylméthyle et une fonction éthanesulfonamide ; la voie de préparation relève de la chimie médicinale industrielle et n'est décrite ici que par classe chimique.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Laboratoire : candidat médicament de synthèse (AstraZeneca, puis Artelo Biosciences).

Statut

Non listé

Benzimidazole éthanesulfonamide substitué par un groupe tert-butyle et un cycle 4,4-difluorocyclohexylméthyle ; cannabinoïde dit non classique, sans squelette terpénophénolique ni noyau benzo[c]chromène.

Voie orale : dose unique dans les deux essais sur la douleur, une prise quotidienne dans les protocoles ultérieurs en oncologie (registre ISRCTN15607817). La distribution est essentiellement périphérique, avec un coefficient de partage cerveau sur plasma de 0,04 chez le rat et une exposition cérébrale faible comparée aux organes périphériques en imagerie TEP chez le singe cynomolgus. Les paramètres pharmacocinétiques humains détaillés, concentration maximale et demi-vie, n'ont pas été publiés.

Aucune voie métabolique humaine publiée. L'essai de phase I NCT00689780 comportait un volet d'interaction médicamenteuse avec le midazolam, substrat sonde du CYP3A4, mais ses résultats n'ont jamais été rendus publics : les enzymes de biotransformation du composé ne sont donc pas documentées dans la littérature accessible.

La tolérance a été jugée acceptable dans les essais publiés, mais les effets indésirables étaient fréquents. Après une prise unique avant chirurgie dentaire : vertiges orthostatiques chez 80 % des participants, nausées chez 26 %, hypotension chez 21 % et céphalées chez 13 %, le plus souvent d'intensité légère à modérée. Dans le modèle capsaïcine, des effets centraux et gastro-intestinaux légers à modérés et dose-dépendants ont été rapportés, avec une hausse des scores subjectifs « high » et « sedated » : la restriction périphérique n'est donc pas totale chez l'humain. Une prise de poids dose-dépendante a été observée en administration répétée. Aucun décès ni effet indésirable grave attribué au composé n'apparaît dans les publications disponibles.

Aucune méthode analytique dédiée n'est publiée pour cette molécule et elle n'apparaît pas dans la littérature de toxicologie médico-légale consultée : rien n'indique qu'elle ait circulé sur le marché des cannabinoïdes de synthèse. Un traceur marqué au carbone 11, le [11C]AZD1940, a été préparé pour l'imagerie TEP, mais il s'agit d'un outil de recherche préclinique et non d'un moyen de dépistage.

1. 1.Kalliomäki et al. 2013, modèle capsaïcine chez le volontaire sain (Clin Exp Pharmacol Physiol)PMID 23324098
2. 2.Kalliomäki et al. 2013, douleur postopératoire après extraction de dent de sagesse (Scand J Pain)PMID 29913883
3. 3.Schou et al. 2013, marquage au carbone 11 et TEP chez le primate (Nucl Med Biol)PMID 23352602
4. 4.Banister et al. 2019, modulation sélective de CB1 dans la douleur neuropathique (MedChemComm)PMID 31191856
5. 5.Noone et al. 2023, ART27.13 et cachexie musculaire humaine in vitro (Pharmaceuticals)PMID 38004445
6. 6.O'Sullivan, Yates et Porter 2021, CB1 périphérique et poids corporel chez l'humain (Molecules)PMID 34684760
7. 7.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, ligand AZD1940 (pKi CB1 et CB2)
8. 8.PubChem CID 11675994 (identité chimique, synonymes)
9. 9.ClinicalTrials.gov NCT00689780, phase I doses multiples croissantes avec volet midazolam
10. 10.ISRCTN15607817, essai CAReS de phase 1/2 (anorexie et perte de poids cancéreuses)
11. 11.ISRCTN10996483, essai DREAM de phase II sur la pression intraoculaire (2026)