biochanin A

Formule

C₁₆H₁₂O₅

Masse molaire

284.07 g·mol⁻¹

CAS

491-80-5

PubChem CID

5280373

Première description

Isoflavone connue de la littérature phytochimique du milieu du XXe siècle, décrite chez le trèfle des prés (Trifolium pratense) et le pois chiche (Cicer arietinum) ; les sources secondaires ne s'accordent pas sur la date exacte de la première isolation, aucune année ne peut donc être avancée avec certitude. Son entrée dans la pharmacologie du système endocannabinoïde est en revanche précisément datée : en 2010, l'équipe de Christopher Fowler à l'université d'Umeå, avec Benjamin Cravatt, Roger Pertwee et Ruth Ross parmi les coauteurs, publie dans le British Journal of Pharmacology la caractérisation de la biochanine A comme inhibiteur naturel de la FAAH, l'hydrolase qui dégrade l'anandamide. Une étude de 2022 a repris cette activité dans un contexte comportemental chez la souris.

Origine

Produit naturel des légumineuses, absent du cannabis. La biochanine A est, avec la formononétine, l'un des isoflavones majoritaires du trèfle des prés (Trifolium pratense) ; elle est également présente dans le pois chiche, le soja, la luzerne, l'arachide, le jambosier et plusieurs espèces de Baptisia. Elle relève donc de l'alimentation courante et se retrouve dans les extraits de trèfle rouge vendus comme compléments alimentaires. Aucune plante du genre Cannabis n'en produit.

InChIKey

WUADCCWRTIWANL-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Décrite en 2010 comme inhibiteur naturel de la FAAH, la biochanine A bloque l'hydrolyse de l'anandamide avec des IC50 de 1,4 µM sur le cerveau de rat, 1,8 µM sur le foie de souris et 2,4 µM sur l'enzyme humaine, selon une inhibition de type mixte. La sélectivité penche clairement du côté enzymatique : aucun effet sur la FAAH-2, et une liaison négligeable aux récepteurs CB1 et CB2. Chez la souris, une injection locale dans la patte réduit la phosphorylation médullaire d'ERK provoquée par la formaline, effet levé par l'antagoniste CB1 AM251 ; par voie intraveineuse, la molécule potentialise les effets de l'anandamide sans élever la concentration cérébrale d'anandamide, son rapport de distribution cerveau sur sang étant très faible. Les auteurs concluent à une inhibition périphérique de la FAAH, non centrale. Une étude de 2022 rapporte toutefois une hausse de l'anandamide dans le cortex préfrontal de la souris et une réduction de l'immobilité au test de nage forcée, ce qui laisse la question centrale ouverte. Deux limites méritent d'être énoncées : la biochanine A active aussi PPARα et PPARγ, inhibe l'aromatase et agit comme phyto-œstrogène, ce qui interdit d'attribuer ses effets au seul système endocannabinoïde ; et les concentrations plasmatiques mesurées chez l'être humain après un complément de trèfle rouge, de l'ordre de 170 nM au maximum, restent une dizaine de fois inférieures à sa puissance sur la FAAH. Les données humaines manquent : aucun essai clinique n'a évalué cette activité endocannabinoïde.

Voie des isoflavones propre aux Fabacées : le p-coumaroyl-CoA issu de la voie des phénylpropanoïdes est condensé avec du malonyl-CoA par la chalcone synthase, puis la chalcone isomérase conduit à la naringénine. Une 2-hydroxyisoflavanone synthase de la famille des cytochromes P450 (CYP93C) opère la migration du groupe aryle caractéristique des isoflavones, et la déshydratation qui suit donne la génistéine. Une isoflavone 4'-O-méthyltransférase dépendante de la S-adénosylméthionine méthyle enfin l'hydroxyle en position 4', livrant la biochanine A. La molécule est donc la génistéine méthylée, ce qui explique que sa déméthylation dans l'organisme régénère la génistéine.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Produit naturel des légumineuses, absent du cannabis. La biochanine A est, avec la formononétine, l'un des isoflavones majoritaires du trèfle des prés (Trifolium pratense) ; elle est également présente dans le pois chiche, le soja, la luzerne, l'arachide, le jambosier et plusieurs espèces de Baptisia. Elle relève donc de l'alimentation courante et se retrouve dans les extraits de trèfle rouge vendus comme compléments alimentaires. Aucune plante du genre Cannabis n'en produit.

Statut

Non listé

Isoflavone O-méthylé : 3-phénylchromén-4-one portant deux hydroxyles en positions 5 et 7 et un méthoxyle en position 4' du cycle phényle. C'est l'éther 4'-méthylique de la génistéine, à laquelle elle revient par déméthylation dans l'organisme. Aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux ; par sa planéité et ses hydroxyles phénoliques, elle appartient à la famille des flavonoïdes alimentaires, dont plusieurs membres inhibent faiblement la FAAH.

La biodisponibilité orale est très basse : inférieure à 4 % chez le rat, pour la biochanine A comme pour la génistéine issue de sa déméthylation, la fraction plasmatique libre n'étant que de 1,5 %. Les formes circulantes majoritaires sont des conjugués glucuronides et sulfates, retrouvés dans le plasma et dans la bile, et des pics de réabsorption traduisent un cycle entéro-hépatique. La pénétration cérébrale est faible, avec un rapport de distribution cerveau sur sang de l'ordre de 0,04, ce qui explique l'absence d'élévation de l'anandamide cérébral dans l'étude princeps. Chez l'être humain, les concentrations plasmatiques maximales rapportées après prise d'un complément de trèfle rouge sont d'environ 170 nM, très en dessous des concentrations actives sur la FAAH in vitro. Aucun jeu complet de paramètres humains, demi-vie ou volume de distribution, n'est établi.

La transformation principale est une 4'-O-déméthylation qui régénère la génistéine, catalysée par les cytochromes P450 1A1 et 1B1, le CYP1B1 privilégiant cette déméthylation sur les hydroxylations. Suivent des conjugaisons rapides, glucuronidation et sulfatation, portant sur la biochanine A comme sur la génistéine, avec l'urine comme principale voie d'excrétion après cycle entéro-hépatique. Des dizaines de métabolites ont été inventoriés chez le rat, dans les microsomes hépatiques et sous l'action du microbiote intestinal, parmi lesquels la formononétine, la daidzéine et des dérivés glycosylés. La molécule est donc pour partie une prodrogue de la génistéine, ce qui complique l'attribution de ses effets à l'une ou à l'autre.

Aucune étude de toxicité réglementaire n'existe pour la molécule isolée. Chez le rat, une administration orale répétée pendant vingt-huit jours n'a produit ni signe de toxicité clinique ni variation du poids des organes dans les travaux rassemblés par les revues récentes. Les points de vigilance sont endocriniens et métaboliques plutôt que neurologiques : la biochanine A est un phyto-œstrogène, elle inhibe l'aromatase et l'expression du gène CYP19 in vitro, et elle inhibe les cytochromes P450 1A1 et 1B1, ce qui ouvre un risque d'interaction médicamenteuse. C'est à ce titre que l'AFSSA a fixé en 2005 une limite d'apport en isoflavones et déconseillé ces compléments aux femmes ayant des antécédents de cancer du sein, tandis que l'EFSA n'a pas retenu, en 2015, d'effet nocif documenté aux doses usuelles des compléments chez les femmes ménopausées. Les données humaines manquent sur l'activité endocannabinoïde elle-même, ainsi que sur les conséquences éventuelles d'une inhibition prolongée de la FAAH.

Le dosage se fait par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse ou à une détection par barrette de diodes, sur les extraits végétaux comme sur le plasma, la bile et l'urine ; les protocoles publiés recourent également à la chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse et à l'UHPLC haute résolution pour l'inventaire des métabolites. Une hydrolyse enzymatique préalable des conjugués est nécessaire, faute de quoi la fraction libre est largement sous-estimée. Aucun dépistage toxicologique ou forensique ne la recherche : elle n'appartient à aucune liste de substances contrôlées et, sans parenté structurale avec le THC, elle échappe aux immunoessais cannabinoïdes de routine.

1. 1.Thors L. et al., Biochanin A, a naturally occurring inhibitor of fatty acid amide hydrolase, British Journal of Pharmacology, 2010PMID 20590565
2. 2.Zada W. et al., Fatty acid amide hydrolase inhibition and N-arachidonoylethanolamine modulation by isoflavonoids, Pharmacology Research and Perspectives, 2022PMID 36029006
3. 3.Shen P. et al., Differential effects of isoflavones on the activation of PPARalpha, PPARgamma and adipocyte differentiation in vitro, Journal of Nutrition, 2006PMID 16549448
4. 4.Wang Y. et al., The red clover (Trifolium pratense) isoflavone biochanin A inhibits aromatase activity and expression, British Journal of Nutrition, 2008PMID 17761019
5. 5.Moon Y.J. et al., Pharmacokinetics and bioavailability of the isoflavone biochanin A in rats, AAPS Journal, 2006PMID 17025260
6. 6.Roberts D.W. et al., Inhibition of extrahepatic human cytochromes P450 1A1 and 1B1 by metabolism of isoflavones found in Trifolium pratense, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2004PMID 15479032
7. 7.Panel EFSA ANS, Risk assessment for peri- and post-menopausal women taking food supplements containing isolated isoflavones, EFSA Journal, 2015DOI 10.2903/j.efsa.2015.4246
8. 8.AFSSA et AFSSAPS, Sécurité et bénéfices des phyto-estrogènes apportés par l'alimentation, synthèse du rapport, 2005
9. 9.Chemical and Biological Properties of Biochanin A and Its Pharmaceutical Applications, Pharmaceutics, 2023
10. 10.PubChem, Compound Summary CID 5280373 (biochanin A)