AR-231453

N-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)-5-nitro-6-[4-(3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-amine

Alias.AR231453 · AR 231453 · AR-231,453 · CHEMBL461384

Agoniste de référence du GPR119, récepteur des acyléthanolamides. Outil de recherche, pas un cannabinoïde.

Niveau de détail

Identifiants

Formule: C₂₁H₂₄FN₇O₅S
Masse molaire: 505.15 g·mol⁻¹
CAS: 733750-99-7
PubChem CID: 24939268
Première description: 2007, premières données pharmacologiques publiées par Chu et coll. chez Arena Pharmaceuticals ; la série chimique et son optimisation ont été détaillées en 2008 par Semple et coll. dans le Journal of Medicinal Chemistry.
Origine: Synthèse pharmaceutique, programme diabète d'Arena Pharmaceuticals (San Diego) ; molécule de laboratoire sans source naturelle et sans usage commercial.
InChIKey: DGBKNTVAKIFYNU-UHFFFAOYSA-N

En clair

AR-231453 n'est pas un cannabinoïde : c'est une molécule de laboratoire conçue pour la recherche sur le diabète. Elle active le GPR119, un capteur de graisses présent dans l'intestin et le pancréas, qui reconnaît aussi des lipides cousins des cannabinoïdes fabriqués par le corps. Elle n'a jamais été administrée à l'homme et n'entre dans aucun produit de consommation.

Récepteurs et activité

GPR119
EC50 ≈ 1,9 nM (GPR119 humain, efficacité ≈ 96 %)Agoniste

Agoniste
Agoniste partiel
Antagoniste
Modulateur
Agoniste inverse

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Signature subjective

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Apaisement
5
Clarté
5
Sommeil
5
Appétit
10
High
5

Estimation éditoriale, non clinique.

Pharmacologie

AR-231453 est l'agoniste de référence du GPR119, décrit par les équipes d'Arena Pharmaceuticals (Chu et coll., Endocrinology 2007 ; Semple et coll., J Med Chem 2008). Le GPR119 n'est pas un récepteur cannabinoïde au sens classique, mais l'IUPHAR le range parmi les récepteurs orphelins qui répondent à des médiateurs endogènes structurellement proches des ligands endocannabinoïdes, ici l'oléoyléthanolamide et les 2-monoacylglycérols issus des triglycérides alimentaires. Couplé à Gs, ce récepteur élève l'AMPc ; sur la forme humaine, AR-231453 agit avec une EC50 d'environ 1,9 nM et une efficacité quasi maximale (Engelstoft et coll., Br J Pharmacol 2014). Chez la souris, la molécule renforce la sécrétion d'insuline dépendante du glucose ainsi que la libération de GLP-1 et de GIP, effets absents chez les animaux dépourvus de GPR119, ce qui établit la spécificité du mécanisme. Aucune activité sur CB1 ou CB2 n'a en revanche été rapportée, et les données humaines manquent : le composé est resté au stade préclinique.

Sources clés.

Origine (outil de recherche)

Molécule entièrement synthétique, sans voie biosynthétique : dérivé nitropyrimidinique issu de la chimie médicinale, construit par substitution nucléophile aromatique sur un noyau pyrimidine. Aucune occurrence dans le cannabis ni dans aucun organisme vivant.

Cadre légal

France

AR-231453 n'est pas une substance classée en France : elle ne figure nommément sur aucune liste de l'ANSM et n'entre pas dans la clause générique de l'annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990, qui ne vise que les tétrahydrocannabinols, leurs esters, éthers et sels ainsi que les sels de ces dérivés. Ce n'est pas pour autant un produit autorisé : réactif de recherche sans autorisation de mise sur le marché, il n'a ni statut alimentaire ni statut cosmétique et ne peut pas être vendu pour la consommation humaine.

Union européenne

Aucun classement européen identifié : la molécule ne figure pas dans les tableaux des conventions des Nations unies de 1961 et 1971, n'a fait l'objet d'aucune évaluation des risques de l'EUDA (ex-OEDT) et n'a jamais reçu d'autorisation de l'EMA. Elle circule uniquement comme composé de recherche, réservé au laboratoire.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classification structurelle

Classe: Modulateur ECS (recherche)
Origine: Synthèse pharmaceutique, programme diabète d'Arena Pharmaceuticals (San Diego) ; molécule de laboratoire sans source naturelle et sans usage commercial.
Statut: Non listé

Nitropyrimidine substituée : noyau pyrimidine nitré relié d'un côté à une aniline fluorée portant un groupe méthylsulfonyle, de l'autre à une pipéridine substituée par un 1,2,4-oxadiazole. Aucun élément de squelette cannabinoïde, ni terpénophénolique, ni indole ou indazole, ni chaîne d'acide gras.

Pharmacocinétique

Actif par voie orale chez le rongeur : une administration orale suffit à modifier le test de tolérance au glucose chez la souris (Semple et coll. 2008), et la hausse du GLP-1 actif apparaît en quelques minutes après une charge orale de glucose (Chu et coll. 2008). Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'a été publiée, la molécule n'étant pas entrée en essai clinique.

Toxicologie et risques

Aucune étude de toxicologie n'a été publiée sur AR-231453 et le composé n'a jamais été administré à l'homme ; les travaux disponibles sont des études d'efficacité chez le rongeur, qui ne documentent pas la sécurité. Les auteurs soulignent que la stimulation de l'insuline reste dépendante du glucose, ce qui limiterait en théorie le risque hypoglycémique, mais il s'agit d'une observation animale et non d'une donnée de sécurité humaine.