APICA

Formule

C₂₄H₃₂N₂O

Masse molaire

364.25 g·mol⁻¹

CAS

1345973-50-3

PubChem CID

71308155

Première description

Le composé est apparu sur le marché avant toute publication scientifique : il n'avait été décrit ni dans la littérature scientifique ni dans la littérature de brevets. Nahoko Uchiyama, Maiko Kawamura, Ruri Kikura-Hanajiri et Yukihiro Goda, de l'Institut national des sciences de la santé du Japon, l'ont identifié en 2012 dans des produits illicites vendus comme mélanges à fumer, aux côtés de l'APINACA, et lui ont donné le sigle APICA, formé sur les fragments de sa structure : adamantyle, pentyle, indole, carboxamide. Leur article a paru la même année dans Forensic Toxicology. La première synthèse et la première évaluation pharmacologique publiées sont dues à l'équipe de Samuel Banister et Michael Kassiou, à l'université de Sydney, dans ACS Chemical Neuroscience en 2013, où la molécule porte le code SDB-001. Les désignations SDB-001 et 2NE1 sont des étiquettes de laboratoire et de marché, sans signification chimique.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle relève du marché des cannabinoïdes de synthèse : la poudre, produite par des fournisseurs de chimie fine, est mise en solution puis pulvérisée sur un support végétal inerte et vendue en sachets sous des noms de fantaisie, présentés comme des produits légaux ou comme un substitut du cannabis. Les premières identifications proviennent de tels mélanges saisis au Japon en 2012. Aucun usage médical, alimentaire ou industriel n'existe pour ce composé, dont la seule utilisation légitime est celle d'étalon analytique en laboratoire. La substance n'entre dans aucun produit à base de CBD légalement commercialisé, et sa présence dans un article vendu comme « CBD » signalerait une falsification.

InChIKey

MDJYHWLDDJBTMX-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'APICA est un indole-3-carboxamide adamantylé, agoniste complet des récepteurs CB1 et CB2. Dans l'essai fonctionnel publié en 2013 par l'équipe de Banister, la CE50 est de 34 nM sur CB1 et de 29 nM sur CB2. La différence avec le cannabis tient moins à l'affinité qu'à l'efficacité : le Δ9-THC n'est qu'un agoniste partiel de CB1, alors que ce composé active pleinement le récepteur, sans plafond d'effet, mécanisme qui rend cette classe dangereuse. Chez le rat, la même étude observe une baisse de la température corporelle et un ralentissement du rythme cardiaque plus durables que ceux du Δ9-THC ou du JWH-018 ; chez la souris, Cannizzaro et collègues rapportent hypothermie, analgésie, incoordination et altération de la mémoire de reconnaissance, effets levés par un antagoniste CB1 et insensibles à un antagoniste CB2. La pharmacologie humaine n'a jamais été étudiée : les données humaines manquent sur la cinétique, le potentiel de dépendance et les effets d'un usage répété, et aucune série clinique ni aucun décès ne sont rapportés pour cette molécule précise. Le seul travail conduit sur des prélèvements humains porte sur le métabolisme, où le pont carboxamide résiste à la coupure et où la détection repose sur des métabolites hydroxylés.

Aucune voie biologique : ce composé ne provient d'aucun métabolisme végétal ni animal et n'existe que par synthèse organique. Sa préparation relève de la formation d'un amide entre un acide indole-3-carboxylique préalablement alkylé sur l'azote en position 1 et l'adamantan-1-amine, chimie décrite pour la première fois dans la publication de 2013 qui en a livré l'évaluation pharmacologique.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle relève du marché des cannabinoïdes de synthèse : la poudre, produite par des fournisseurs de chimie fine, est mise en solution puis pulvérisée sur un support végétal inerte et vendue en sachets sous des noms de fantaisie, présentés comme des produits légaux ou comme un substitut du cannabis. Les premières identifications proviennent de tels mélanges saisis au Japon en 2012. Aucun usage médical, alimentaire ou industriel n'existe pour ce composé, dont la seule utilisation légitime est celle d'étalon analytique en laboratoire. La substance n'entre dans aucun produit à base de CBD légalement commercialisé, et sa présence dans un article vendu comme « CBD » signalerait une falsification.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Indole-3-carboxamide de la famille des cannabinoïdes de synthèse : noyau indole portant une chaîne pentyle sur l'azote en position 1 et, en position 3, un pont carboxamide dont l'azote porte une cage adamantan-1-yle. Le composé est l'analogue carboxamide de l'AB-001, où le même assemblage est relié par un pont cétone, et l'homologue indolique de l'APINACA (AKB-48), bâtie sur un noyau indazole ; son homologue 5-fluoré est le STS-135, aussi appelé 5F-APICA. La cage adamantane est symétrique et la molécule ne comporte aucun centre stéréogène : il n'existe donc pas de stéréoisomères. Le squelette n'a aucun rapport avec le résorcinol ou le dibenzopyrane des cannabinoïdes du chanvre. Il existe par ailleurs un isomère 2-adamantyle, que les lots clandestins peuvent accompagner et qui doit être écarté lors de l'identification.

La voie d'exposition documentée est l'inhalation, par combustion du produit pulvérisé sur un support végétal. Aucune étude d'absorption, de distribution ou d'élimination n'a été conduite chez l'être humain : les données humaines manquent sur la biodisponibilité, la demi-vie et la durée d'action. Le composé est fortement lipophile et pris en charge par le foie, de sorte que la molécule inchangée n'est pas retrouvée dans l'urine, seuls ses produits de transformation y étant détectables. Chez le rat, l'étude de 2013 rapporte que la baisse de température corporelle et le ralentissement du rythme cardiaque qu'elle provoque durent plus longtemps que ceux du Δ9-THC ou du JWH-018, ce qui oriente vers une élimination lente, sans que la cinétique ait été mesurée.

Le métabolisme de phase I a été étudié par Sobolevsky, Prasolov et Rodchenkov (Drug Testing and Analysis, 2015) sur microsomes hépatiques humains, avec confirmation sur des urines de consommateurs. Trois observations en ressortent. L'hydroxylation domine : des métabolites mono, di et trihydroxylés se forment, principalement sur la cage adamantane. La perte de la chaîne pentyle portée par l'azote de l'indole produit par ailleurs des métabolites N-désalkylés, eux-mêmes susceptibles d'être hydroxylés. Enfin, contrairement à ce que sa structure pourrait laisser attendre, le pont carboxamide résiste à la coupure métabolique : l'hypothèse d'une libération d'amantadine, parfois avancée, n'est pas soutenue par ces travaux. Les auteurs recommandent de cibler les métabolites di et trihydroxylés pour le dépistage urinaire de cette molécule, le métabolite N-despentyle hydroxyadamantyle offrant en outre une fenêtre de détection rétrospective commune avec son homologue fluoré, le STS-135.

Aucune série clinique, aucun décès et aucune donnée sur l'usage répété ne sont publiés pour cette molécule précise : les données humaines manquent, ce qui traduit une diffusion plus limitée que celle d'autres cannabinoïdes de synthèse et non une innocuité démontrée. Le risque tient d'abord à la classe. Un agoniste complet de CB1 ne connaît pas le plafond d'effet du Δ9-THC, et les tableaux décrits pour les cannabinoïdes de synthèse qui ont été étudiés comportent tachycardie et troubles du rythme, vomissements répétés, agitation, confusion, convulsions, atteintes rénales aiguës et épisodes psychotiques, avec des décès rapportés. Ces observations appartiennent aux composés qui les ont produites et ne sont pas transposables telles quelles ici : un fluor ou un carbone de différence suffit à changer le profil, et une donnée relative à l'APINACA ou au STS-135 n'est pas une donnée relative à cette molécule. Ce qui est établi pour elle vient de l'animal. Chez le rat, elle abaisse la température corporelle et ralentit le rythme cardiaque, plus durablement que le Δ9-THC ou le JWH-018. Chez la souris, Cannizzaro et collègues décrivent une réduction de l'activité locomotrice et de la réactivité comportementale, puis hypothermie, analgésie, incoordination motrice et altération de la mémoire de reconnaissance, effets levés par un antagoniste CB1. Le danger propre à ce marché reste la tromperie sur le contenu : le produit se rencontre pulvérisé sur des plantes vendues comme article légal, la pulvérisation répartit la matière active de façon très inégale d'un fragment à l'autre d'un même sachet, et la personne qui consomme ignore le plus souvent quelle molécule s'y trouve réellement.

La molécule échappe aux immunoessais cannabinoïdes courants, calibrés sur les métabolites du Δ9-THC. Sur les saisies, l'identification repose sur la chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse, complétée par la spectrométrie de masse à haute résolution et par la résonance magnétique nucléaire, combinaison employée lors de l'élucidation structurale initiale au Japon. En toxicologie biologique, la recherche urinaire vise les métabolites plutôt que la molécule mère, absente de l'urine, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. Asada et collègues (Drug Testing and Analysis, 2017) ont montré que les isomères 1-adamantyle et 2-adamantyle des carboxamides adamantylés se différencient par leur fragmentation en impact électronique, les temps de rétention étant trop proches pour trancher à eux seuls ; pour les dérivés de l'indole, la discrimination repose sur des ions diagnostiques propres à l'isomère 2-adamantyle. La distinction avec les composés voisins, en particulier l'APINACA et le STS-135, exige un étalon de référence certifié.

1. 1.Uchiyama N, Kawamura M, Kikura-Hanajiri R, Goda Y. Identification of two new-type synthetic cannabinoids, N-(1-adamantyl)-1-pentyl-1H-indole-3-carboxamide (APICA) and N-(1-adamantyl)-1-pentyl-1H-indazole-3-carboxamide (APINACA), and detection of five synthetic cannabinoids as designer drugs in illegal products. Forensic Toxicology, 2012, vol. 30, p. 114 à 125 : première identification.DOI 10.1007/s11419-012-0136-7
2. 2.Banister SD, Wilkinson SM, Longworth M et coll. The synthesis and pharmacological evaluation of adamantane-derived indoles: cannabimimetic drugs of abuse. ACS Chemical Neuroscience, 2013 : première synthèse et pharmacologie CB1 et CB2 du SDB-001.PMID 23551277
3. 3.Banister SD et coll. Effects of bioisosteric fluorine in synthetic cannabinoid designer drugs JWH-018, AM-2201, UR-144, XLR-11, PB-22, 5F-PB-22, APICA, and STS-135. ACS Chemical Neuroscience, 2015 : puissance comparée et hypothermie chez le rat.PMID 25921407
4. 4.Cannizzaro C, Malta G, Argo A et coll. Behavioural and pharmacological characterization of a novel cannabimimetic adamantane-derived indole, APICA, in C57bl/6J mice. Forensic Science International, 2016 : tétrade cannabinoïde et réversion par l'antagoniste CB1 AM251.PMID 26826846
5. 5.Sobolevsky T, Prasolov I, Rodchenkov G. Study on the phase I metabolism of novel synthetic cannabinoids, APICA and its fluorinated analogue. Drug Testing and Analysis, 2015 : métabolisme et marqueurs urinaires.PMID 25428705
6. 6.Asada A, Doi T, Tagami T, Takeda A, Sawabe Y. Isomeric discrimination of synthetic cannabinoids by GC-EI-MS: 1-adamantyl and 2-adamantyl isomers of N-adamantyl carboxamides. Drug Testing and Analysis, 2017 : discrimination des isomères adamantyle.PMID 27770510
7. 7.ANSM, liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026 : mention « SDB-001 ou APICA ou 2NE1 » à l'annexe IV, famille des dérivés du 3-carboxamide indole.
8. 8.Légifrance, arrêté du 3 octobre 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV.
9. 9.EUR-Lex, décision-cadre 2004/757/JAI du Conseil, version consolidée, annexe listant les nouvelles substances psychoactives soumises à des mesures de contrôle dans l'Union : APICA n'y figure pas.
10. 10.Gesetze im Internet, Betäubungsmittelgesetz, Anlage II : entrée « APICA (SDB-001, 2NE1) », N-(Adamantan-1-yl)-1-pentyl-1H-indol-3-carboxamid.
11. 11.PubChem, composé CID 71308155 (APICA), National Library of Medicine : identifiants et synonymes.