APP-CHMINACA

Formule

C₂₄H₂₈N₄O₂

Masse molaire

404.22 g·mol⁻¹

CAS

1185887-14-2

PubChem CID

44206137

Première description

Décrite pour la première fois en 2009 par Buchler et ses collaborateurs, dans une demande de brevet déposée pour Pfizer à l'issue d'un programme de recherche sur la douleur ; seul l'énantiomère (S) figurait dans ce brevet. La molécule est ensuite apparue sur le marché des nouvelles substances psychoactives : en 2015, le Centre commun de recherche de la Commission européenne et les laboratoires des douanes l'ont caractérisée dans une poudre saisie par la douane belge sur un colis venu de Chine et déclaré comme « pigments blancs », en mélange avec le 5F-AMB. Elle a également été retrouvée dans des produits et du matériel de consommation lors de l'épisode d'intoxications survenu à Anchorage, en Alaska, entre 2015 et 2016.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant : elle ne se trouve dans aucun produit au cannabidiol. Elle circule sous forme de poudre importée en vrac, puis déposée sur des mélanges végétaux à fumer ou incorporée à des liquides à vapoter. Le produit fini ne porte jamais son nom : il est vendu sous des appellations commerciales fantaisistes, parfois présenté comme du cannabis légal ou comme un produit au CBD, si bien que les personnes exposées ignorent le plus souvent quelle molécule elles consomment et en quelle quantité.

InChIKey

DMHWDSGURMXMGE-FQEVSTJZSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'APP-CHMINACA est un agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes de la famille des indazole-3-carboxamides, décrit en 2009 dans une demande de brevet Pfizer avant d'être identifié sur le marché des nouvelles substances psychoactives en 2015. Les données de liaison publiées lui attribuent une affinité de 9,81 nM sur CB1 et de 4,39 nM sur CB2 ; un essai fonctionnel au [35S]GTPγS donne à l'énantiomère (S) une puissance de 251 nM sur CB1 et de 8,09 nM sur CB2. La molécule est donc moins puissante sur CB1 que la plupart de ses analogues, mais elle en partage l'efficacité d'agoniste complet, là où le Δ9-THC reste un agoniste partiel, et l'énantiomère (R) est très largement moins actif. Deux études de métabolisme, l'une sur microsomes hépatiques humains, l'autre associant modèles in vitro et in vivo, décrivent une transformation rapide dominée par l'hydrolyse de l'amide terminal et l'hydroxylation du cycle cyclohexyle, et proposent les marqueurs analytiques correspondants. En revanche aucune étude de pharmacologie clinique n'existe, aucune série d'intoxications ne lui est attribuée isolément, et les données humaines manquent : ce qui est connu provient de saisies, de travaux médico-légaux et d'un épisode d'intoxications en Alaska où elle figurait parmi les molécules retrouvées.

Aucune voie biologique : la molécule n'est produite par aucune plante ni aucun organisme vivant. Elle relève de la synthèse organique, par couplage amidique entre un acide indazole-3-carboxylique portant un groupe cyclohexylméthyle sur l'azote 1 et un amide dérivé de la phénylalanine. Aucune parenté avec la voie du cannabigérol qui produit les cannabinoïdes du chanvre.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant : elle ne se trouve dans aucun produit au cannabidiol. Elle circule sous forme de poudre importée en vrac, puis déposée sur des mélanges végétaux à fumer ou incorporée à des liquides à vapoter. Le produit fini ne porte jamais son nom : il est vendu sous des appellations commerciales fantaisistes, parfois présenté comme du cannabis légal ou comme un produit au CBD, si bien que les personnes exposées ignorent le plus souvent quelle molécule elles consomment et en quelle quantité.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes de type indazole-3-carboxamide : noyau indazole, queue cyclohexylméthyle portée par l'azote 1, lien carboxamide en position 3 et tête amide dérivée de la phénylalanine, d'où le préfixe APP. La molécule est le membre indazolique à queue cyclohexylméthyle de la série dite PX, aux côtés du 5F-APP-PICA et du 5F-APP-PINACA. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre.

La consommation se fait par inhalation d'un support végétal imprégné ou d'un liquide à vapoter, et rien ne permet de savoir ce que contient réellement un produit, la répartition sur le support étant très inégale. Chez la souris, après administration parentérale, la molécule mère et ses principaux métabolites atteignent leur maximum sanguin en une trentaine de minutes puis diminuent nettement à trois heures ; dans l'urine, les quatre métabolites majoritaires culminent entre une heure et demie et deux heures et demie et restent détectables sur les vingt-quatre heures explorées. In vitro, la clairance microsomale rapportée dans la littérature est élevée, avec une demi-vie de l'ordre de cinq minutes sur microsomes hépatiques, ce qui annonce une disparition rapide de la molécule mère. Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'a été publiée.

Métabolisme hépatique rapide et étendu. Sur microsomes hépatiques humains, douze métabolites répartis en sept classes ont été caractérisés, deux voies dominant le tableau : l'hydrolyse de la fonction amide terminale, qui libère le produit de désamidation, et l'hydroxylation du cycle cyclohexyle porté par l'azote de l'indazole. Les auteurs proposent comme cibles analytiques le produit d'hydrolyse simple, son homologue monohydroxylé et un dérivé dihydroxylé du cycle cyclohexyle. Un travail ultérieur, combinant modèles in vitro et in vivo, confirme ces deux voies, ne relève pas de différence entre microsomes humains et murins, retient le produit d'hydrolyse comme meilleur marqueur sanguin et ses dérivés hydroxylés comme marqueurs urinaires les plus abondants et les plus durables. Comme pour les autres cannabinoïdes de synthèse, une part de l'excrétion se fait sous forme de conjugués glucuronidés, ce qui impose une hydrolyse enzymatique avant analyse.

Le risque tient à l'agonisme complet du récepteur CB1, propriété que le Δ9-THC ne possède pas et qui explique la brutalité des tableaux cliniques observés avec cette famille : agitation, confusion, convulsions, tachycardie, vomissements, atteinte rénale aiguë et décès sont documentés pour plusieurs indazole-3-carboxamides, mais ces observations appartiennent à ces analogues et non à l'APP-CHMINACA. Pour cette molécule précise la documentation est mince, et il faut le dire clairement : aucune série d'intoxications ni aucun décès ne lui sont attribués isolément dans la littérature. Elle figure en revanche parmi les onze cannabinoïdes de synthèse identifiés dans les échantillons analysés lors de l'épisode d'Anchorage, en Alaska, entre juillet 2015 et mars 2016, épisode qui a donné lieu à 1 351 transports en ambulance, avec 6,6 % de patients intubés et 10,2 % d'admissions en réanimation ; la part revenant à chaque molécule n'y est pas départageable. Aucune marge de sécurité n'est établie, aucune donnée humaine contrôlée n'existe, et la teneur des produits vendus varie fortement d'un lot à l'autre.

Les tests urinaires du cannabis ne détectent pas cette molécule, car ils ciblent le métabolite carboxylé du THC : une recherche spécifique doit être demandée. L'identification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem ou à haute résolution ; la molécule mère disparaissant vite, l'analyse urinaire doit viser les métabolites, en particulier les dérivés hydroxylés du produit d'hydrolyse de l'amide. La caractérisation initiale de la poudre saisie a associé résonance magnétique nucléaire et spectrométrie de masse, et la substance figure dans les méthodes de criblage par chromatographie en phase gazeuse mises au point pour les cannabinoïdes de synthèse. Enfin, les deux énantiomères n'ayant pas la même activité, une séparation sur colonne chirale de type polysaccharide est nécessaire lorsque la configuration doit être établie.

1. 1.Camuto C, De-Giorgio F, Corli G, Bilel S, Mazzarino M, Marti M, Botrè F. Metabolic profiling of the synthetic cannabinoid APP-CHMINACA (PX-3) as studied by in vitro and in vivo models. Forensic Toxicol. 2025PMID 39576558
2. 2.Presley BC, Logan BK, Jansen-Varnum SA. In Vitro Metabolic Profile Elucidation of Synthetic Cannabinoid APP-CHMINACA (PX-3). J Anal Toxicol. 2020;44:226-236PMID 31665324
3. 3.Schoeder CT, Hess C, Madea B, Meiler J, Müller CE. Pharmacological evaluation of new constituents of Spice: synthetic cannabinoids based on indole, indazole, benzimidazole and carbazole scaffolds. Forensic Toxicol. 2018 (APP-CHMINACA, Ki CB1 9,81 nM et CB2 4,39 nM)PMID 29963207
4. 4.Doi T, Tagami T, Takeda A, Asada A, Sawabe Y. Evaluation of carboxamide-type synthetic cannabinoids as CB1/CB2 receptor agonists. Forensic Toxicol. 2018 (EC50 au [35S]GTPγS des énantiomères (S) et (R) de l'APP-CHMINACA)PMID 29367862
5. 5.Lobo Vicente J, Chassaigne H, Holland MV, Reniero F, Kolář K, Tirendi S, Vandecasteele I, Vinckier I, Guillou C. Systematic analytical characterization of new psychoactive substances: a case study. Forensic Sci Int. 2016;265:107-115 (identification du PX-3 et du 5F-AMB dans une saisie douanière belge)PMID 26874735
6. 6.Springer YP, Gerona R, Scheunemann E, et al. Increase in Adverse Reactions Associated with Use of Synthetic Cannabinoids, Anchorage, Alaska, 2015-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(40):1108-1111PMID 27736839
7. 7.Brandon AM, Antonides LH, Riley J, Epemolu O, McKeown DA, Read KD, McKenzie C. A Systematic Study of the In Vitro Pharmacokinetics and Estimated Human In Vivo Clearance of Indole and Indazole-3-Carboxamide Synthetic Cannabinoid Receptor Agonists. Molecules. 2021 (valeur de clairance microsomale de l'APP-CHMINACA reprise en comparaison de littérature)PMID 33807614
8. 8.Almeida AS, Santos RMG, Guedes de Pinho P, Remião F, Fernandes C. Exploring the Impact of Chirality of Synthetic Cannabinoids and Cathinones: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2025PMID 40650252
9. 9.Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (douze familles génériques de cannabinoïdes de synthèse, dont les dérivés du 3-carboxamide indazole), Légifrance
10. 10.Arrêté du 19 mai 2015 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (premières familles génériques de cannabinoïdes de synthèse, hors carboxamides), Légifrance