APD668

Formule

C₂₁H₂₄FN₅O₅S

Masse molaire

477.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

11705608

Première description

La molécule est décrite en 2011 par Graeme Semple et ses collègues d'Arena Pharmaceuticals, dans Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, sous le numéro de composé 3k d'une série d'agonistes bicycliques fusionnés de GPR119. Les auteurs y indiquent qu'elle a été la première molécule de ce mécanisme d'action portée en développement clinique dans le diabète de type 2. Elle porte deux codes de développement, APD668 et JNJ-28630368.

Origine

Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle : elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant. Elle a été conçue dans un programme de chimie médicinale d'Arena Pharmaceuticals, à San Diego, à partir du chef de file antérieur AR231453, et ne circule que comme réactif de recherche.

InChIKey

XTRUQJBVQBUKSQ-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

APD668 est un agoniste puissant et sélectif du récepteur GPR119, récepteur couplé aux protéines Gs exprimé surtout dans les cellules bêta du pancréas et dans les cellules entéro-endocrines de l'intestin. Semple et ses collègues, chez Arena Pharmaceuticals, rapportent en 2011 un pEC50 de 8,6 sur le récepteur humain et de 7,5 sur le récepteur de rat, mesuré en essai mélanophore. Le lien avec le système endocannabinoïde est indirect mais documenté : le ligand endogène identifié pour GPR119 en 2006 est l'oléoyléthanolamide, une N-acyléthanolamine congénère de l'anandamide, et une structure par cryo-microscopie électronique publiée en 2022 montre que la lysophosphatidylcholine, autre ligand activateur, occupe la même poche qu'APD668. En revanche, aucune affinité pour CB1 ou CB2 n'est rapportée pour cette molécule, qui ne partage aucun squelette cannabinoïde. Chez le rongeur, l'activation de GPR119 augmente la sécrétion d'incrétines et l'insulinosécrétion de façon dépendante du glucose ; l'administration orale prolongée a abaissé la glycémie et l'hémoglobine glyquée chez le rat Zucker diabétique obèse, et des travaux ultérieurs ont porté sur la stéatohépatite chez la souris, seule ou en association avec un inhibiteur de la DPP-4. Les données humaines manquent : la molécule est entrée en développement clinique sans qu'aucun résultat ne soit publié, et rien ne permet d'en tirer une conclusion thérapeutique.

Aucune voie de biosynthèse ne mène à cette molécule : APD668 est un produit de chimie médicinale, construit par assemblage d'un noyau pyrazolopyrimidine, d'un phényle fluoré et méthylsulfonylé et d'un carbamate de pipéridinyle. Rien de comparable n'est produit par une plante ni par un organisme animal.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle : elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant. Elle a été conçue dans un programme de chimie médicinale d'Arena Pharmaceuticals, à San Diego, à partir du chef de file antérieur AR231453, et ne circule que comme réactif de recherche.

Statut

Non listé

Carbamate d'isopropyle porté par une pipéridine reliée par un pont éther à un noyau pyrazolopyrimidine, lui-même substitué par un phényle fluoré et méthylsulfonylé. Ce squelette n'a rien de cannabinoïde : ni terpénophénol de type THC ou CBD, ni résorcinol, ni indole ou indazole des agonistes cannabinoïdes de synthèse.

APD668 est actif par voie orale chez le rongeur : les études publiées reposent sur une administration orale chez la souris et chez le rat, avec des effets métaboliques mesurables après une prise unique comme après plusieurs semaines de traitement. Chez le rat Zucker diabétique obèse, le traitement chronique a abaissé la glycémie et l'hémoglobine glyquée. Aucun paramètre pharmacocinétique humain, ni biodisponibilité, ni demi-vie, n'est publié dans la littérature accessible.

Aucune étude publiée ne décrit les métabolites d'APD668, les enzymes responsables de sa biotransformation ni son potentiel d'interaction médicamenteuse.

Il n'existe aucun dossier de sécurité clinique publié pour APD668, et les données humaines manquent. Les publications précliniques disponibles portent sur l'efficacité métabolique chez la souris et chez le rat et ne signalent pas d'effet indésirable, ce qui ne vaut pas démonstration d'innocuité : ces travaux n'étaient pas conçus comme des études de toxicologie. Le mécanisme visé est présenté comme dépendant du glucose, argument avancé au niveau de la classe pour limiter le risque d'hypoglycémie, sans que cela ait été établi chez l'humain pour cette molécule. APD668 est un réactif de recherche et non un produit de consommation : il n'a aucune place dans un complément alimentaire, un aliment ou un cosmétique. Enfin, les résultats obtenus avec d'autres agonistes de GPR119, par exemple JNJ-38431055, appartiennent à ces molécules et ne peuvent pas être transposés à APD668.

Aucune méthode médico-légale dédiée n'est publiée pour APD668, qui n'est pas une substance de consommation et n'est pas recherchée dans les dépistages toxicologiques courants. Une identification reposerait sur une chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse comparée à un standard de référence, en s'appuyant sur la formule et la masse consignées dans PubChem et ChEMBL.

1. 1.Semple G. et al., Discovery of fused bicyclic agonists of the orphan GPCR GPR119 with in vivo activity in rodent models of glucose control, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011 (article de découverte d'APD668, composé 3k)PMID 21444206
2. 2.Xu P. et al., Structural identification of lysophosphatidylcholines as activating ligands for orphan receptor GPR119, Nat. Struct. Mol. Biol., 2022 (structure de GPR119 liée à APD668)PMID 35970999
3. 3.Overton H. A. et al., Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents, Cell Metab., 2006 (identification de l'OEA comme ligand endogène de GPR119)PMID 16517404
4. 4.Bahirat U. A. et al., APD668, a GPR119 agonist, improves fat tolerance and attenuates fatty liver in high-trans fat diet induced steatohepatitis model in C57BL/6 mice, Eur. J. Pharmacol., 2017PMID 28274625
5. 5.Bahirat U. A. et al., Co-administration of APD668, a GPR119 agonist, and linagliptin, a DPPIV inhibitor, prevents progression of steatohepatitis in mice, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2018PMID 29203247
6. 6.Bahirat U. A. et al., Combination of APD668, a GPR119 agonist, with linagliptin prevents progression of steatohepatitis in a diabetic NASH mouse model, Med. Mol. Morphol., 2019PMID 29959534
7. 7.Markovics A. et al., GPR119 is a potent regulator of human sebocyte biology, J. Invest. Dermatol., 2020 (OEA, substance apparentée aux endocannabinoïdes, et GPR119)PMID 32142797
8. 8.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, ligand 12151 (APD668) : agoniste de GPR119, pEC50 8,6 humain et 7,5 rat
9. 9.PubChem CID 11705608 (APD668) : formule, masse, InChIKey et synonymes