APD668.

L'APD668 est un agoniste du récepteur GPR119 (Gαs), exprimé surtout dans les cellules des îlots pancréatiques et les cellules entéro-endocrines de l'intestin. Semple et ses collègues d'Arena Pharmaceuticals l'ont décrit en 2011 comme le composé 3k, issu de l'agoniste prototype AR231453 par l'introduction d'un noyau pyrazolopyrimidine puis d'un éther de pipéridine coiffé d'un carbamate : CE50 de 2,7 nM sur le récepteur humain et de 33 nM sur celui de rat en essai mélanophore. Un traitement chronique a abaissé la glycémie et l'hémoglobine glyquée chez le rat ZDF sur plusieurs semaines, et il a été annoncé comme la première molécule de ce mécanisme portée en développement clinique pour le diabète. Le lien avec le système endocannabinoïde est indirect : le ligand endogène proposé en 2006 est l'oléoyléthanolamide, une N-acyléthanolamine comme l'anandamide (Overton et coll. 2006), et la structure de GPR119 liée à l'APD668 (Xu et coll. 2022) montre un mode de liaison très semblable à celui de la lysophosphatidylcholine. Chez la souris, une dose unique d'APD668 a inhibé l'absorption intestinale des triglycérides après une charge lipidique aiguë et augmenté la sécrétion d'incrétines et le PYY total, et son administration orale chronique à des souris nourries d'un régime riche en graisses trans a amélioré des paramètres hépatiques (ALAT, ASAT, poids du foie, stéatose) (Bahirat et coll. 2017) ; en association avec la linagliptine, l'effet sur plusieurs de ces paramètres a été plus marqué (Bahirat et coll. 2018, 2019). Ce sont des résultats précliniques ; aucun résultat chez l'être humain n'a été retrouvé.

Provenance

Molécule entièrement synthétique ; aucune occurrence naturelle n'a été retrouvée dans les sources consultées. Elle a été conçue dans un programme de chimie médicinale d'Arena Pharmaceuticals (San Diego) à partir de l'agoniste prototype AR231453 : la série associe un noyau pyrazolopyrimidine et un éther de pipéridine coiffé d'un carbamate (Semple et coll. 2011).

Première description

Décrite en 2011 par Semple et collègues d'Arena Pharmaceuticals (San Diego), dans Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, sous le numéro de composé 3k d'une série d'agonistes bicycliques fusionnés de GPR119 conçue à partir de leur agoniste prototype AR231453. Les auteurs indiquent qu'elle a été la première molécule de ce mécanisme d'action portée en développement clinique pour le diabète. Elle porte deux codes de développement, APD668 et JNJ-28630368.

Aucune voie biologique : l'APD668 est un composé de synthèse (pyrazolopyrimidine portant un éther de pipéridine carbamate), sans rapport avec la voie végétale des cannabinoïdes.

Union européenne

La substance ne figure pas à l'annexe de la décision-cadre 2004/757/JAI du Conseil (version consolidée du 12 janvier 2026), qui énumère les nouvelles substances psychoactives contrôlées à l'échelle de l'Union ; le contrôle relève des législations nationales. Elle ne figure pas aux tableaux de la convention de 1971 sur les substances psychotropes (liste verte de l'OICS, 36e édition, 2025, texte parcouru). Aucune autorisation de mise sur le marché n'a été retrouvée.

France

Non classé : l'APD668 ne figure pas dans la liste consolidée des stupéfiants de l'ANSM (mise à jour du 16/02/2026) et ce dérivé de pyrazolo[3,4-d]pyrimidine n'entre dans aucune des familles génériques de cette liste. Aucune autorisation de mise sur le marché n'a été retrouvée.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Outil pharmacologique du SEC › Autre cible

Vérification

Classement, sources et valeurs de liaison vérifiés le 20 octobre 2026 ; texte relu contre ses sources et Wikipédia.

Wikipédia (anglais)

Pas d'article dédié.

Carbamate d'isopropyle porté par une pipéridine reliée par un pont éther à un noyau pyrazolopyrimidine, lui-même substitué par un phényle fluoré et méthylsulfonylé. Ce squelette n'a rien de cannabinoïde : ni terpénophénol de type THC ou CBD, ni résorcinol, ni indole ou indazole des agonistes cannabinoïdes de synthèse.

D'après ChEMBL (document Semple et coll. 2011), la biodisponibilité orale est de 44 % chez la souris, le rat et le singe cynomolgus et de 22 % chez le chien, la demi-vie d'élimination après injection intraveineuse de 0,8 h chez ces quatre espèces, le volume de distribution à l'état d'équilibre de 2,6 L/kg chez le rat et la liaison aux protéines plasmatiques de 99 % ou plus chez l'humain (essai in vitro). Aucune donnée pharmacocinétique chez l'être humain n'a été retrouvée.

Aucune étude de métabolisme (métabolites, enzymes impliquées) n'a été retrouvée dans les sources consultées ; ChEMBL (document Semple et coll. 2011) rapporte seulement une inhibition du CYP2C9 humain (Ki de 100 nM).

Aucun dossier de sécurité clinique n'a été retrouvé. D'après ChEMBL (document Semple et coll. 2011), la molécule inhibe le canal hERG humain en patch-clamp avec une CI50 de 3 µM. Les publications précliniques de Bahirat et coll. portent sur l'efficacité métabolique chez la souris et n'étaient pas conçues comme des études de toxicologie. Réactif de recherche, à ne pas ingérer.

1. 1Semple G et al. Discovery of fused bicyclic agonists of the orphan G-protein coupled receptor GPR119 with in vivo activity in rodent models of glucose control. Bioorg Med Chem Lett, 2011 (nouvel onglet)PMID 21444206
2. 2Overton HA et al. Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents. Cell Metab, 2006 (nouvel onglet)PMID 16517404
3. 3Xu P et al. Structural identification of lysophosphatidylcholines as activating ligands for orphan receptor GPR119. Nat Struct Mol Biol, 2022 (nouvel onglet)PMID 35970999
4. 4Bahirat UA et al. APD668, a G protein-coupled receptor 119 agonist improves fat tolerance and attenuates fatty liver in high-trans fat diet induced steatohepatitis model in C57BL/6 mice. Eur J Pharmacol, 2017 (nouvel onglet)PMID 28274625
5. 5Bahirat UA et al. Co-administration of APD668, a G protein-coupled receptor 119 agonist and linagliptin, a DPPIV inhibitor, prevents progression of steatohepatitis in mice fed on a high trans-fat diet. Biochem Biophys Res Commun, 2018 (nouvel onglet)PMID 29203247
6. 6Bahirat UA et al. Combination of APD668, a G protein-coupled receptor 119 agonist with linagliptin, a DPPIV inhibitor, prevents progression of steatohepatitis in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis with diabetes. Med Mol Morphol, 2019 (nouvel onglet)PMID 29959534
7. 7PubChem, APD668, CID 11705608 (identifiants et propriétés) (nouvel onglet)

SMILES

CC(C)OC(=O)N1CCC(CC1)OC2=NC=NC3=C2C=NN3C4=C(C=C(C=C4)S(=O)(=O)C)F

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.