AM-2232

Formule

C₂₄H₂₀N₂O

Masse molaire

352.16 g·mol⁻¹

CAS

335161-19-8

PubChem CID

57458892

Première description

Décrite à la fin des années 1990 par Alexandros Makriyannis et Hongfeng Deng, à l'université du Connecticut, au sein d'une série d'indoles cannabimimétiques : la revendication de priorité du brevet américain US 7241799, « Cannabimimetic indole derivatives », remonte au 18 octobre 1999, la délivrance à juillet 2007, et le numéro CAS 335161-19-8 date de cette période. La molécule a ensuite quitté le laboratoire. Elle a été identifiée dans des mélanges de plantes à fumer analysés en Allemagne à l'automne 2012, puis rapportée parmi douze composés cannabimimétiques nouvellement distribués au Japon dans un travail publié en 2013. Sa première caractérisation pharmacologique complète en revue à comité de lecture ne date que de 2018, près de vingt ans après le dépôt du brevet.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle provient des travaux de chimie médicinale d'Alexandros Makriyannis et de Hongfeng Deng, à l'université du Connecticut, qui exploraient des indoles cannabimimétiques comme sondes du récepteur CB1. Sa présence dans les produits de consommation résulte d'une fabrication clandestine : la poudre est mise en solution puis pulvérisée sur des végétaux inertes revendus comme mélanges à fumer, parfois présentés à tort comme des produits à base de chanvre légal. Les analyses de saisies montrent qu'un même mélange peut contenir jusqu'à cinq cannabinoïdes de synthèse différents.

InChIKey

VWVAIBKHFCUSMD-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'AM-2232 appartient aux naphtoylindoles : un noyau indole acylé par un groupe 1-naphtoyle, l'azote indolique portant une chaîne butyle terminée par un nitrile, là où le JWH-018 porte un méthyle et l'AM-2201 un fluor. Il se fixe sur les deux récepteurs cannabinoïdes sans sélectivité nette, et les affinités publiées s'étalent sur plusieurs ordres de grandeur selon le système d'essai, de 0,28 nM à 14,5 nM sur CB1 ; cette dispersion doit être signalée plutôt que masquée. Le résultat solide porte sur l'efficacité. En inhibition de l'AMP cyclique, l'AM-2232 atteint 100 % du maximum du CP55,940 sur CB1 alors que le THC plafonne à 72 % dans les mêmes conditions, et en stimulation du [35S]GTPγS son effet maximal dépasse même celui du CP55,940. C'est la différence décisive avec le THC, qui n'est qu'un agoniste partiel : un agoniste entier de CB1 n'a pas de plafond d'effet, et c'est ce trait qui fait la dangerosité de cette famille. Chez la souris, la molécule se substitue entièrement au THC dans un test de discrimination, avec une puissance environ neuf fois supérieure, et cette substitution complète s'accompagne d'une chute du taux de réponse, marqueur d'une dépression comportementale. Sur CB2, le tableau est mixte : réponse presque maximale en AMP cyclique, réponse faible en [35S]GTPγS. Le recrutement de la βarrestine2 est négligeable sur CB1, d'où un biais décrit en faveur de la protéine G. Aucune activité n'est documentée sur TRPV1, GPR55, PPARγ ou 5-HT1A, aucune étude de métabolisme dédiée n'a été publiée, et les données humaines manquent.

Aucune voie biologique : la molécule n'est produite par aucun organisme vivant et ne résulte d'aucune réaction enzymatique. Elle est obtenue par synthèse chimique, par acylation en position 3 d'un noyau indole avec un dérivé de l'acide naphtalène-1-carboxylique, puis alkylation de l'azote indolique par une chaîne portant un nitrile terminal. Le nitrile n'est pas un motif que la biosynthèse végétale des cannabinoïdes sait former : sa présence signe à elle seule une origine de laboratoire.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle provient des travaux de chimie médicinale d'Alexandros Makriyannis et de Hongfeng Deng, à l'université du Connecticut, qui exploraient des indoles cannabimimétiques comme sondes du récepteur CB1. Sa présence dans les produits de consommation résulte d'une fabrication clandestine : la poudre est mise en solution puis pulvérisée sur des végétaux inertes revendus comme mélanges à fumer, parfois présentés à tort comme des produits à base de chanvre légal. Les analyses de saisies montrent qu'un même mélange peut contenir jusqu'à cinq cannabinoïdes de synthèse différents.

Statut

Statut en évolution

Aminoalkylindole de la sous-famille des naphtoylindoles : un noyau indole acylé en position 3 par un groupe 1-naphtoyle, l'azote indolique portant une chaîne butyle dont le carbone terminal porte un nitrile, soit un motif 4-cyanobutyle. C'est la charpente du JWH-018, dont le méthyle terminal de la chaîne pentyle est ici remplacé par un groupe nitrile ; l'AM-2201, autre voisin immédiat, porte au même endroit un atome de fluor. La molécule est achirale et ne présente donc pas d'énantiomères. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre : seul le point d'action pharmacologique est partagé.

Les données humaines manquent : ni biodisponibilité, ni demi-vie, ni exposition systémique n'ont été caractérisées chez l'être humain, et aucune étude pharmacocinétique animale dédiée n'a été publiée. Le seul jeu de mesures disponible provient d'un cas d'autopsie unique, où la molécule inchangée a été quantifiée dans le plasma post mortem et l'urine par chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse à temps de vol avec mesure de masse exacte. Les auteurs y relèvent des écarts de concentration entre plasma cardiaque et plasma fémoral, pour les composés parents comme pour certains métabolites, ce qui traduit une redistribution post mortem et interdit de lire ces concentrations comme le reflet de l'exposition au moment du décès.

Aucune étude de métabolisme dédiée à l'AM-2232 n'a été publiée, ni sur microsomes hépatiques humains, ni sur hépatocytes. Les seules observations proviennent du cas d'autopsie décrit en 2015, où un métabolite issu de la N-désalkylation a été mis en évidence, aux côtés de métabolites hydroxylés. Les auteurs concluent que la N-désalkylation est une voie commune mais minoritaire pour les naphtoylindoles chez l'être humain, ce qui implique qu'un dépistage bâti sur ce seul métabolite serait peu sensible. Les enzymes impliquées, les métabolites majoritaires et les éventuelles conjugaisons restent inconnus, et toute extrapolation depuis un analogue proche serait spéculative : une donnée obtenue sur l'AM-2201 ou le MAM-2201 appartient à ces molécules, pas à celle-ci.

Un décès est documenté : dans un cas d'autopsie rapporté au Japon en 2015, l'AM-2232 a été retrouvé dans le plasma post mortem et l'urine, en présence simultanée de deux autres cannabinoïdes de synthèse, le MAM-2201 et l'AM-1220. Cette exposition combinée interdit d'attribuer l'issue à l'AM-2232 seul, mais elle situe la substance dans un contexte létal réel. Aucune série clinique ne lui est propre, et il n'existe aucune étude de toxicité chez l'être humain. Le risque de fond est pharmacologique : l'agonisme entier sur CB1, alors que le THC n'est qu'un agoniste partiel, supprime le plafond d'effet qui limite le cannabis, et la littérature de synthèse rattache précisément cette association de forte puissance et d'agonisme entier aux toxicités observées avec cette classe, à savoir psychoses, vomissements et tachycardie. Chez la souris, la substitution complète au THC s'accompagne d'une réduction significative du taux de réponse, signe d'une dépression comportementale. Deux aléas propres au marché illicite s'ajoutent : la substance est pulvérisée de façon très inégale sur des végétaux inertes, et les analyses de mélanges saisis ont mis en évidence jusqu'à cinq cannabinoïdes différents dans un même produit, avec des teneurs variant de plus de deux ordres de grandeur d'un produit à l'autre, si bien que le contenu réel n'a le plus souvent aucun rapport avec ce qui est annoncé.

L'AM-2232 se recherche par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, en haute résolution ou en tandem. Dans le cas d'autopsie publié en 2015, il a été identifié et quantifié sous forme inchangée dans le plasma post mortem et l'urine par spectrométrie de masse à temps de vol avec mesure de masse exacte. Il est également couvert par un immunoessai validé sur salive, étalonné avec le JWH-200, dont le seuil de décision est de 0,25 ng/mL pour une gamme de travail de 0,1 à 5 ng/mL ; dans ce milieu, c'est la molécule inchangée qui est visée plutôt qu'un métabolite. En analyse de produits saisis, son identification repose sur des méthodes chromatographiques et spectrométriques dédiées, indispensables pour la séparer d'analogues qui ne diffèrent que par un atome ou un groupe terminal, en particulier le JWH-018 et l'AM-2201. Les tests urinaires classiques du cannabis, qui ciblent un métabolite du THC, ne la mettent pas en évidence.

1. 1.Deng H, Makriyannis A. Cannabimimetic indole derivatives. Brevet américain US 7241799 B2, université du Connecticut, priorité du 18 octobre 1999, délivré le 10 juillet 2007 (AM-2232 : Ki CB1 0,28 nM, Ki CB2 1,48 nM).
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6. 6.Erratum au titre de Zaitsu et al. 2015 : le troisième composé du cas d'autopsie est l'AM-1220, et non l'AM-2201. Int J Legal Med. 2016;130(2):563.PMID 26718839
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10. 10.ANSM. Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026 (AM-2232 absent ; définition générique de la famille des indol-3-yl méthanones sans substituant cyanoalkyle).
11. 11.Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, JORF n°0082 du 6 avril 2017, texte n° 20 (douze familles génériques de cannabinoïdes de synthèse).
12. 12.Arrêté du 14 octobre 2019 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (inscription nominative du CUMYL-4CN-BINACA, porteur de la même chaîne 4-cyanobutyle).
13. 13.OFDT. Nouveaux produits de synthèse : cadre légal français, douze familles et dix substances de cannabinoïdes de synthèse classées par l'arrêté du 31 mars 2017.
14. 14.Organe international de contrôle des stupéfiants (OICS/INCB). Green List, 35e édition, 2024 : liste des substances psychotropes sous contrôle international (AM-2232 absent ; JWH-018 et AM-2201 inscrits au tableau II).