{"schemaVersion":"cwiki-fiche-1.0","identifiers":{"inchiKey":"XTRUQJBVQBUKSQ-UHFFFAOYSA-N","prefName":"APD668","symbol":"APD668","iupacName":"propan-2-yl 4-[1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[5,4-d]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate","aliases":["APD-668","APD 668","JNJ-28630368","composé 3k (Semple et al., 2011)"],"cas":null,"pubchemCid":"11705608","chebiId":null,"smiles":null,"molecularFormula":"C21H24FN5O5S","molecularWeight":477.5,"xrefs":{"pubchem":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/11705608"}},"classification":{"family":"ecs_tool","familyLabel":"Modulateur ECS (recherche)","origin":"synthetic","originLabel":"Synthétique","structuralClassFr":"Carbamate d'isopropyle porté par une pipéridine reliée par un pont éther à un noyau pyrazolopyrimidine, lui-même substitué par un phényle fluoré et méthylsulfonylé. Ce squelette n'a rien de cannabinoïde : ni terpénophénol de type THC ou CBD, ni résorcinol, ni indole ou indazole des agonistes cannabinoïdes de synthèse."},"originSynthesis":{"heading":"Origine (outil de recherche)","summaryFr":"Aucune voie de biosynthèse ne mène à cette molécule : APD668 est un produit de chimie médicinale, construit par assemblage d'un noyau pyrazolopyrimidine, d'un phényle fluoré et méthylsulfonylé et d'un carbamate de pipéridinyle. Rien de comparable n'est produit par une plante ni par un organisme animal.","originNote":"Molécule entièrement synthétique, sans occurrence naturelle : elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant. Elle a été conçue dans un programme de chimie médicinale d'Arena Pharmaceuticals, à San Diego, à partir du chef de file antérieur AR231453, et ne circule que comme réactif de recherche.","discovered":"La molécule est décrite en 2011 par Graeme Semple et ses collègues d'Arena Pharmaceuticals, dans Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, sous le numéro de composé 3k d'une série d'agonistes bicycliques fusionnés de GPR119. Les auteurs y indiquent qu'elle a été la première molécule de ce mécanisme d'action portée en développement clinique dans le diabète de type 2. Elle porte deux codes de développement, APD668 et JNJ-28630368."},"pharmacology":{"summaryFr":"APD668 est un agoniste puissant et sélectif du récepteur GPR119, récepteur couplé aux protéines Gs exprimé surtout dans les cellules bêta du pancréas et dans les cellules entéro-endocrines de l'intestin. Semple et ses collègues, chez Arena Pharmaceuticals, rapportent en 2011 un pEC50 de 8,6 sur le récepteur humain et de 7,5 sur le récepteur de rat, mesuré en essai mélanophore. Le lien avec le système endocannabinoïde est indirect mais documenté : le ligand endogène identifié pour GPR119 en 2006 est l'oléoyléthanolamide, une N-acyléthanolamine congénère de l'anandamide, et une structure par cryo-microscopie électronique publiée en 2022 montre que la lysophosphatidylcholine, autre ligand activateur, occupe la même poche qu'APD668. En revanche, aucune affinité pour CB1 ou CB2 n'est rapportée pour cette molécule, qui ne partage aucun squelette cannabinoïde. Chez le rongeur, l'activation de GPR119 augmente la sécrétion d'incrétines et l'insulinosécrétion de façon dépendante du glucose ; l'administration orale prolongée a abaissé la glycémie et l'hémoglobine glyquée chez le rat Zucker diabétique obèse, et des travaux ultérieurs ont porté sur la stéatohépatite chez la souris, seule ou en association avec un inhibiteur de la DPP-4. Les données humaines manquent : la molécule est entrée en développement clinique sans qu'aucun résultat ne soit publié, et rien ne permet d'en tirer une conclusion thérapeutique.","receptorSummaryFr":"Agoniste de GPR119, récepteur couplé aux protéines Gs dont l'activation élève l'AMP cyclique dans les cellules bêta du pancréas et dans les cellules entéro-endocrines de l'intestin. Les puissances rapportées sont un pEC50 de 8,6 sur GPR119 humain et de 7,5 sur GPR119 de rat. GPR119 n'est ni CB1 ni CB2 : son rattachement au système endocannabinoïde est indirect et tient à ses ligands lipidiques, l'oléoyléthanolamide, une N-acyléthanolamine voisine de l'anandamide, identifiée en 2006, puis la lysophosphatidylcholine, décrite en 2022. Aucune donnée publiée n'attribue à APD668 une activité sur CB1, CB2, TRPV1, GPR55, PPARγ ou les enzymes FAAH et MAGL ; les bases pharmacologiques de référence ne lui reconnaissent que GPR119.","binding":[{"target":"GPR119","efficacy":"full_agonist","relativeActivity":88,"reported":"pEC50 8,6 (GPR119 humain) et 7,5 (GPR119 de rat), essai mélanophore, Semple et al. 2011","confidence":"medium"}],"references":[{"label":"Semple G. et al., Discovery of fused bicyclic agonists of the orphan GPCR GPR119 with in vivo activity in rodent models of glucose control, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011 (article de découverte d'APD668, composé 3k)","pmid":"21444206","doi":"10.1016/j.bmcl.2011.03.007","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21444206/"},{"label":"Xu P. et al., Structural identification of lysophosphatidylcholines as activating ligands for orphan receptor GPR119, Nat. Struct. Mol. Biol., 2022 (structure de GPR119 liée à APD668)","pmid":"35970999","doi":"10.1038/s41594-022-00816-5","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35970999/"},{"label":"Overton H. A. et al., Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents, Cell Metab., 2006 (identification de l'OEA comme ligand endogène de GPR119)","pmid":"16517404","doi":"10.1016/j.cmet.2006.02.004","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16517404/"},{"label":"Bahirat U. A. et al., APD668, a GPR119 agonist, improves fat tolerance and attenuates fatty liver in high-trans fat diet induced steatohepatitis model in C57BL/6 mice, Eur. J. Pharmacol., 2017","pmid":"28274625","doi":"10.1016/j.ejphar.2017.02.043","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28274625/"},{"label":"Bahirat U. A. et al., Co-administration of APD668, a GPR119 agonist, and linagliptin, a DPPIV inhibitor, prevents progression of steatohepatitis in mice, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2018","pmid":"29203247","doi":"10.1016/j.bbrc.2017.12.004","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29203247/"},{"label":"Bahirat U. A. et al., Combination of APD668, a GPR119 agonist, with linagliptin prevents progression of steatohepatitis in a diabetic NASH mouse model, Med. Mol. Morphol., 2019","pmid":"29959534","doi":"10.1007/s00795-018-0200-4","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29959534/"},{"label":"Markovics A. et al., GPR119 is a potent regulator of human sebocyte biology, J. Invest. Dermatol., 2020 (OEA, substance apparentée aux endocannabinoïdes, et GPR119)","pmid":"32142797","doi":"10.1016/j.jid.2020.02.011","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32142797/"},{"label":"IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, ligand 12151 (APD668) : agoniste de GPR119, pEC50 8,6 humain et 7,5 rat","pmid":null,"doi":null,"url":"https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=biology&ligandId=12151"},{"label":"PubChem CID 11705608 (APD668) : formule, masse, InChIKey et synonymes","pmid":null,"doi":null,"url":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/11705608"}]},"pharmacokinetics":"APD668 est actif par voie orale chez le rongeur : les études publiées reposent sur une administration orale chez la souris et chez le rat, avec des effets métaboliques mesurables après une prise unique comme après plusieurs semaines de traitement. Chez le rat Zucker diabétique obèse, le traitement chronique a abaissé la glycémie et l'hémoglobine glyquée. Aucun paramètre pharmacocinétique humain, ni biodisponibilité, ni demi-vie, n'est publié dans la littérature accessible.","metabolism":"Aucune étude publiée ne décrit les métabolites d'APD668, les enzymes responsables de sa biotransformation ni son potentiel d'interaction médicamenteuse.","detection":"Aucune méthode médico-légale dédiée n'est publiée pour APD668, qui n'est pas une substance de consommation et n'est pas recherchée dans les dépistages toxicologiques courants. Une identification reposerait sur une chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse comparée à un standard de référence, en s'appuyant sur la formule et la masse consignées dans PubChem et ChEMBL.","subjectiveEffects":{"profile":[{"key":"calm","label":"Apaisement","description":"Détente du corps et de l'esprit ; baisse du bruit mental sans somnolence marquée.","intensity":2},{"key":"focus","label":"Clarté","description":"Attention soutenue et pensée claire ; lucidité fonctionnelle, pas d'euphorie.","intensity":2},{"key":"sleep","label":"Sommeil","description":"Effet sédatif : aide à l'endormissement et à la continuité du sommeil profond.","intensity":2},{"key":"appetite","label":"Appétit","description":"Stimulation de la faim et de l'appréciation gustative (effet « munchies »).","intensity":2},{"key":"uplift","label":"High","description":"Euphorie et intensité sensorielle ; perception du temps et de l'espace modifiée.","intensity":2}],"doseRanges":null,"humanDataCharacterised":true},"indications":{"approvedMedicines":[]},"harmProfile":{"unstudiedBanner":false,"bannerTextFr":null,"toxicologyFr":"Il n'existe aucun dossier de sécurité clinique publié pour APD668, et les données humaines manquent. Les publications précliniques disponibles portent sur l'efficacité métabolique chez la souris et chez le rat et ne signalent pas d'effet indésirable, ce qui ne vaut pas démonstration d'innocuité : ces travaux n'étaient pas conçus comme des études de toxicologie. Le mécanisme visé est présenté comme dépendant du glucose, argument avancé au niveau de la classe pour limiter le risque d'hypoglycémie, sans que cela ait été établi chez l'humain pour cette molécule. APD668 est un réactif de recherche et non un produit de consommation : il n'a aucune place dans un complément alimentaire, un aliment ou un cosmétique. Enfin, les résultats obtenus avec d'autres agonistes de GPR119, par exemple JNJ-38431055, appartiennent à ces molécules et ne peuvent pas être transposés à APD668."},"legal":{"scheduleStatus":"unscheduled","scheduleLabel":"Non listé","frScheduleStatus":"unscheduled","tiers":[{"jurisdiction":"international","jurisdictionLabel":"International","label":null,"reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"eu","jurisdictionLabel":"Union européenne","label":"Aucun texte de l'Union ne place APD668 sous contrôle : il ne relève ni des conventions internationales sur les stupéfiants et les psychotropes, ni d'une décision européenne de contrôle prise après évaluation des risques, procédure réservée aux nouvelles substances psychoactives apparues sur le marché récréatif. La molécule reste dans le cadre du médicament expérimental et du produit chimique de recherche, sans autorisation au titre du règlement Novel Food, ce qui exclut toute mise sur le marché comme ingrédient alimentaire.","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"fr","jurisdictionLabel":"France","label":"APD668 ne figure sur aucune liste française de stupéfiants ou de psychotropes : il n'est pas nommé par l'ANSM et il n'entre pas dans la clause générique de l'annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990, qui vise les tétrahydrocannabinols, leurs esters, leurs éthers, leurs sels ainsi que les sels de ces dérivés. APD668 n'est ni un tétrahydrocannabinol ni un dérivé de tétrahydrocannabinol, donc cette clause ne le concerne pas. Son statut est celui d'une substance non classée, ce qui ne la rend pas commercialisable pour autant : molécule expérimentale sans autorisation de mise sur le marché, elle relève du droit du médicament et de l'usage en laboratoire, et sa vente pour la consommation humaine serait illicite à ce titre.","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null}],"sourcesFr":"EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA."},"references":[{"label":"Semple G. et al., Discovery of fused bicyclic agonists of the orphan GPCR GPR119 with in vivo activity in rodent models of glucose control, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011 (article de découverte d'APD668, composé 3k)","pmid":"21444206","doi":"10.1016/j.bmcl.2011.03.007","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21444206/"},{"label":"Xu P. et al., Structural identification of lysophosphatidylcholines as activating ligands for orphan receptor GPR119, Nat. Struct. Mol. Biol., 2022 (structure de GPR119 liée à APD668)","pmid":"35970999","doi":"10.1038/s41594-022-00816-5","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35970999/"},{"label":"Overton H. A. et al., Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents, Cell Metab., 2006 (identification de l'OEA comme ligand endogène de GPR119)","pmid":"16517404","doi":"10.1016/j.cmet.2006.02.004","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16517404/"},{"label":"Bahirat U. A. et al., APD668, a GPR119 agonist, improves fat tolerance and attenuates fatty liver in high-trans fat diet induced steatohepatitis model in C57BL/6 mice, Eur. J. Pharmacol., 2017","pmid":"28274625","doi":"10.1016/j.ejphar.2017.02.043","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28274625/"},{"label":"Bahirat U. A. et al., Co-administration of APD668, a GPR119 agonist, and linagliptin, a DPPIV inhibitor, prevents progression of steatohepatitis in mice, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2018","pmid":"29203247","doi":"10.1016/j.bbrc.2017.12.004","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29203247/"},{"label":"Bahirat U. A. et al., Combination of APD668, a GPR119 agonist, with linagliptin prevents progression of steatohepatitis in a diabetic NASH mouse model, Med. Mol. Morphol., 2019","pmid":"29959534","doi":"10.1007/s00795-018-0200-4","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29959534/"},{"label":"Markovics A. et al., GPR119 is a potent regulator of human sebocyte biology, J. Invest. Dermatol., 2020 (OEA, substance apparentée aux endocannabinoïdes, et GPR119)","pmid":"32142797","doi":"10.1016/j.jid.2020.02.011","url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32142797/"},{"label":"IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, ligand 12151 (APD668) : agoniste de GPR119, pEC50 8,6 humain et 7,5 rat","pmid":null,"doi":null,"url":"https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=biology&ligandId=12151"},{"label":"PubChem CID 11705608 (APD668) : formule, masse, InChIKey et synonymes","pmid":null,"doi":null,"url":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/11705608"}],"meta":{"slug":"apd668","url":"https://phytogrammes.com/wiki/apd668","lastVerified":"2026-05-01","dataUpdatedAt":"2026-07-29","confidence":"high","dataCompletenessPct":90,"disclaimerFr":"Contenu éditorial informatif, sans valeur d'avis médical ni juridique. Sources primaires citées par fiche. Réservé aux adultes."}}