AM-381

Formule

C₁₈H₃₇FO₂S

Masse molaire

336.60 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

10131877

Première description

Décrit en 1997 par l'équipe de Dale G. Deutsch et Alexandros Makriyannis, au sein d'une série de fluorures de sulfonyle gras allant de C12 à C20 évalués comme inhibiteurs de l'hydrolyse de l'anandamide. Le brevet correspondant, déposé par l'Université du Connecticut avec une priorité au 31 mai 1996, mentionne explicitement le fluorure de stéarylsulfonyle parmi les composés testés. Le code AM-381 provient de la nomenclature interne du laboratoire Makriyannis, la même qui a donné AM-374 et AM-404.

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant connu : il s'agit d'un réactif conçu en laboratoire pour bloquer une enzyme, sans usage alimentaire, cosmétique ou thérapeutique, et sans présence documentée dans un produit de consommation.

InChIKey

SZXIBISKCHYMAR-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

AM-381, ou fluorure de stéarylsulfonyle, appartient à la première génération d'inhibiteurs de la FAAH mise au point à la fin des années 1990. Le principe est direct : la fonction fluorure de sulfonyle réagit avec la sérine catalytique de l'enzyme et la bloque de façon covalente, donc irréversible ; l'anandamide n'est plus hydrolysée et ses concentrations locales augmentent. Dans la série publiée en 1997, les analogues en C12 à C18 inhibaient l'amidase de l'anandamide à des concentrations nanomolaires, et les chaînes les plus longues, dont celle en C18, se sont révélées nettement plus sélectives de l'enzyme que du récepteur CB1. Ce que la littérature n'établit pas compte tout autant : aucune étude comportementale, aucune donnée de pharmacocinétique et aucune donnée humaine ne portent sur AM-381 lui-même. Les résultats obtenus chez l'animal et fréquemment cités dans ce domaine concernent l'analogue en C16, AM-374, et ne peuvent pas être transposés à cette molécule. La sélectivité réelle vis-à-vis des autres sérine hydrolases n'a pas davantage été caractérisée ici.

Aucune voie de biosynthèse n'existe pour cette molécule. Elle est obtenue par chimie de synthèse, à partir d'un dérivé sulfoné à chaîne octadécyle, la fonction fluorure de sulfonyle constituant la partie chimiquement réactive du composé.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant connu : il s'agit d'un réactif conçu en laboratoire pour bloquer une enzyme, sans usage alimentaire, cosmétique ou thérapeutique, et sans présence documentée dans un produit de consommation.

Statut

Non listé

Fluorure d'alcanesulfonyle à longue chaîne saturée en dix-huit carbones, dérivé du squelette d'un acide gras. Structurellement, ce n'est pas un cannabinoïde : c'est un inhibiteur enzymatique du système endocannabinoïde, la fonction fluorure de sulfonyle jouant le rôle de groupe réactif électrophile.

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été publiée sur AM-381 : absorption, distribution, demi-vie et biodisponibilité restent inconnues, et les données humaines manquent entièrement. La forte lipophilie de la chaîne en dix-huit carbones et la réactivité de la fonction fluorure de sulfonyle, qui s'hydrolyse en milieu aqueux, sont des propriétés chimiques établies, mais leur traduction en exposition systémique n'a jamais été mesurée pour cette molécule.

Le devenir métabolique d'AM-381 n'a pas été décrit. Par construction chimique, la fonction fluorure de sulfonyle est consommée lors de la réaction avec l'enzyme cible ou par hydrolyse, en libérant un ion fluorure et l'acide sulfonique correspondant. Aucune identification de métabolites, aucune étude d'implication des cytochromes P450 et aucun profil d'élimination n'ont été publiés pour ce composé.

Aucune étude de toxicologie ne porte sur AM-381. Le seul élément solide est de nature chimique : les fluorures de sulfonyle forment une fonction électrophile qui inactive les sérine hydrolases en général, une famille qui comprend aussi bien la FAAH que des enzymes vitales comme les cholinestérases, et la sélectivité d'AM-381 au sein de cette famille n'a pas été mesurée. Cette molécule doit donc être considérée comme un produit chimique réactif destiné au laboratoire, à manipuler dans un cadre professionnel, et non comme une substance dont l'innocuité serait établie. Aucun cas humain et aucune donnée de tolérance ne figurent dans la littérature.

Aucune méthode de dépistage ni aucun travail de toxicologie médico-légale ne visent AM-381. La molécule n'a été signalée ni dans des produits de consommation ni dans des prélèvements biologiques, et ne fait partie d'aucun panel analytique de routine.

1. 1.Deutsch DG, Lin S, Hill WA, Morse KL, Salehani D, Arreaza G, Omeir RL, Makriyannis A. Fatty acid sulfonyl fluorides inhibit anandamide metabolism and bind to the cannabinoid receptor. Biochem Biophys Res Commun. 1997;231(1):217-221PMID 9070252
2. 2.Alapafuja SO, Nikas SP, Bharathan IT, Shukla VG, Nasr ML, Bowman AL, Zvonok N, Li J, Shi X, Engen JR, Makriyannis A. Sulfonyl fluoride inhibitors of fatty acid amide hydrolase. J Med Chem. 2012;55(22):10074-10089PMID 23083016
3. 3.PubChem CID 10131877, Stearylsulfonyl fluoride (AM-381), National Library of Medicine
4. 4.Brevet US 6,391,909 B1, Anandamide inhibitors as analgesic agents, Makriyannis A, Lin S, Hill WA, University of Connecticut, priorité 31 mai 1996, délivré le 21 mai 2002
5. 5.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV, Légifrance