AM-4054

Formule

C₂₆H₃₆O₃

Masse molaire

396.60 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

71661716

Première description

Décrit en 2013 par Ganesh A. Thakur, Alexandros Makriyannis et leurs collaborateurs dans le Journal of Medicinal Chemistry, où il porte le numéro de composé 11 d'une série de cannabinoïdes adamantylés conçus comme sondes du récepteur CB1. La même année, McLaughlin et ses collaborateurs en publient le profil comportemental chez le rat. En 2016, Järbe et ses collaborateurs en font un stimulus discriminatif de référence pour comparer les agonistes CB1 de haute efficacité.

Origine

Aucune. L'AM-4054 est une molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de toute autre plante. Elle a été conçue comme outil pharmacologique au Center for Drug Discovery de la Northeastern University, à Boston, dans le groupe d'Alexandros Makriyannis, d'où provient le préfixe AM de sa désignation. Elle n'a jamais été destinée à un usage humain et n'entre dans aucun produit de consommation.

InChIKey

GQYXNRWEEUCMOZ-MMSALSPUSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'AM-4054 est un cannabinoïde classique tricyclique : un hexahydrocannabinol dont la chaîne pentyle habituelle est remplacée par un groupe adamantyle, avec une fonction hydroxyméthyle en position 9. Thakur et ses collaborateurs lui mesurent en 2013 une affinité nanomolaire pour le récepteur CB1 (Ki de 4,9 nM sur le CB1 de rat) et une affinité voisine pour le CB2 (11,3 nM sur le CB2 humain), soit une sélectivité modeste, de l'ordre de 2,5 fois. La différence décisive avec le THC porte sur l'efficacité : le THC n'est qu'un agoniste partiel du CB1, alors que l'AM-4054 se comporte comme un agoniste complet, aussi bien en inhibition de l'AMPc (CE50 de 1,29 nM) qu'en recrutement de la bêta-arrestine. Chez le rat, il produit la tétrade cannabinoïde entière, antinociception, catalepsie, hypothermie et suppression de l'activité locomotrice, effets levés par les antagonistes du CB1 AM251 et rimonabant, ce qui confirme une action médiée par ce récepteur. Les essais de discrimination le situent environ vingt-sept à trente fois plus puissant que le THC. Aucune activité n'est documentée sur TRPV1, GPR55, PPARγ ou 5-HT1A. Les données humaines manquent entièrement : ni pharmacocinétique, ni métabolisme, ni observation clinique n'ont été publiés.

Aucune voie biologique connue : cette molécule ne se forme dans aucun organisme vivant. Elle est bâtie sur le squelette tricyclique classique des cannabinoïdes, obtenu par voie chimique, dans lequel la chaîne pentyle en position 3 est remplacée par un groupe adamantyle et le méthyle en position 9 par un hydroxyméthyle. Elle procède d'un travail d'optimisation mené autour du composé AM411.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Aucune. L'AM-4054 est une molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de toute autre plante. Elle a été conçue comme outil pharmacologique au Center for Drug Discovery de la Northeastern University, à Boston, dans le groupe d'Alexandros Makriyannis, d'où provient le préfixe AM de sa désignation. Elle n'a jamais été destinée à un usage humain et n'entre dans aucun produit de consommation.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Cannabinoïde classique tricyclique de type hexahydrocannabinol : noyau hexahydrobenzo[c]chromène portant un phénol en position 1, un groupe 1-adamantyle en position 3 à la place de la chaîne pentyle habituelle, un gem-diméthyle en position 6 et un hydroxyméthyle de configuration bêta en position 9. Il appartient à la série des cannabinoïdes adamantylés dérivée du chef de file AM411.

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été publiée pour cette molécule : ni concentrations plasmatiques, ni demi-vie, ni biodisponibilité ne sont documentées, chez l'animal comme chez l'humain. Les seules indications temporelles disponibles proviennent des essais chez le rat, où l'hypothermie et l'antinociception s'installent une à une heure et demie après l'administration et culminent quatre à six heures plus tard. Cette cinétique traduit une action nettement plus lente à s'établir et plus prolongée que celle du THC.

Le métabolisme de l'AM-4054 n'a pas été étudié : aucun profil de métabolites, aucune identification des enzymes impliquées et aucun marqueur urinaire n'ont été publiés. Les cannabinoïdes classiques sont, en règle générale, oxydés par les cytochromes P450 hépatiques, mais cette généralité de classe n'a jamais été vérifiée sur cette molécule, et le volume du groupe adamantyle en modifie vraisemblablement le devenir.

Aucune donnée humaine, aucun cas clinique et aucune étude de toxicité réglementaire ne concernent l'AM-4054 : la molécule n'a pas été retrouvée sur le marché des produits vendus comme cannabinoïdes. Le risque se déduit donc de sa pharmacologie, et il est celui de sa classe. L'agonisme complet du récepteur CB1, par opposition à l'agonisme partiel du THC, est exactement ce qui rend les agonistes cannabinoïdes de synthèse dangereux : cette famille est associée dans la littérature à des convulsions, des états d'agitation et de confusion, des tachyarythmies, des vomissements incoercibles, des atteintes rénales aiguës et des décès. C'est ce mécanisme, ainsi que le potentiel d'abus et de dépendance qui l'accompagne, que l'ANSM a invoqué pour classer par clause générique les cannabinoïdes de ce squelette. Chez le rat, l'AM-4054 produit la tétrade complète, hypothermie et catalepsie marquées comprises, à une puissance environ trente fois supérieure à celle du THC, avec un délai d'action long qui expose au réajustement prématuré des prises. Ces molécules sont le plus souvent rencontrées pulvérisées sur des végétaux et vendues sous une autre étiquette, parfois présentée comme du CBD, sans que l'acheteur sache ce qu'il manipule.

Aucune méthode de dépistage de routine n'est publiée pour l'AM-4054, qui n'apparaît ni dans les bulletins de toxicologie médico-légale ni dans les rapports de saisies consultés. Les tests immunologiques usuels du cannabis ciblent le métabolite carboxylique du THC et ne reconnaîtraient pas cette structure. Son identification supposerait une chromatographie couplée à la spectrométrie de masse haute résolution, avec un étalon de référence dédié, et se heurterait à l'absence de spectres de métabolites publiés.

1. 1.Thakur GA et al., Novel Adamantyl Cannabinoids as CB1 Receptor Probes, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(10), 3904-3921DOI 10.1021/jm4000775
2. 2.McLaughlin PJ et al., Behavioral effects of the novel potent cannabinoid CB1 agonist AM 4054, Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2013PMID 23603029
3. 3.Järbe TUC, LeMay BJ, Thakur GA, Makriyannis A, A high efficacy cannabinergic ligand (AM4054) used as a discriminative stimulus: generalization to other adamantyl analogs and delta-9-THC in rats, Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2016PMID 27264437
4. 4.ANSM, Décision du 22/05/2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (clause générique benzo[c]chromène, arrêté du 22 février 1990)
5. 5.ANSM, L'ANSM inscrit de nouveaux cannabinoïdes sur la liste des stupéfiants, entrée en vigueur le 3 juin 2024
6. 6.ANSM, Décision du 03/06/2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (exclusions CBNA, THCV, THCVA, THCA)
7. 7.PubChem, composé CID 71661716 (AM-4054)