4'-F-CBD4′-fluorocannabidiol (HUF-101, PECS-101)

Formule

C₂₁H₂₉FO₂

Masse molaire

332.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

76285390

Première description

La molécule est issue du programme de fluoration des cannabinoïdes conduit par l'équipe de Raphael Mechoulam à l'université hébraïque de Jérusalem, d'où son sigle initial HUF pour Hebrew University Fluorinated. Les premiers résultats pharmacologiques publiés, en 2017, portaient sur ses effets antinociceptifs comparés à ceux du cannabidiol. La molécule a ensuite été renommée PECS-101 dans le cadre de son développement pharmaceutique, et la littérature récente emploie les deux dénominations pour un même composé.

Origine

Cannabinoïde semi-synthétique de laboratoire, absent du cannabis. Il est obtenu par fluoration du cannabidiol, lui-même extrait du chanvre ou produit par synthèse. Il ne s'agit pas d'un cannabinoïde de synthèse du marché récréatif : cette molécule appartient à la recherche pharmaceutique et n'a pas d'usage récréatif documenté.

InChIKey

OGZHPYIVJQZXQS-DLBZAZTESA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le 4′-fluorocannabidiol, connu sous les sigles HUF-101 puis PECS-101, est un analogue fluoré du cannabidiol issu du programme de fluoration des cannabinoïdes de l'équipe de Mechoulam. L'ajout d'un atome de fluor sur le noyau aromatique améliore nettement le profil pharmacologique : dans les modèles de douleur chez la souris, la molécule produit des effets antinociceptifs à des doses trois fois inférieures à celles du cannabidiol, et reste active en hyperalgésie inflammatoire dès la plus faible dose testée, là où le cannabidiol demande les doses hautes. Le mécanisme n'est pas unique et dépend du modèle : la participation de CB1 et CB2 est établie en douleur aiguë et inflammatoire, alors que l'effet protecteur contre la neuropathie induite par le paclitaxel passe par les récepteurs PPARγ des macrophages, sans intervention des récepteurs cannabinoïdes, et disparaît chez les animaux dont les macrophages en sont dépourvus. Le TRPV1 intervient en modèle de névralgie du trijumeau, et une contribution du récepteur A2A de l'adénosine a été rapportée. Point important pour l'usage envisagé : comme le cannabidiol et contrairement au WIN55,212-2, la molécule ne produit pas la tétrade cannabinoïde, n'altère pas la coordination motrice, n'induit pas de tolérance et ne montre pas de potentiel d'abus dans les modèles employés.

Aucune voie biosynthétique naturelle : le composé est obtenu par transformation chimique du cannabidiol, par introduction d'un atome de fluor sur le noyau aromatique. La voie d'obtention est décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

Cannabinoïde semi-synthétique de laboratoire, absent du cannabis. Il est obtenu par fluoration du cannabidiol, lui-même extrait du chanvre ou produit par synthèse. Il ne s'agit pas d'un cannabinoïde de synthèse du marché récréatif : cette molécule appartient à la recherche pharmaceutique et n'a pas d'usage récréatif documenté.

Statut

Non listé

Analogue fluoré du cannabidiol : le squelette résorcinol relié au monoterpène est conservé, un atome de fluor étant introduit sur le cycle aromatique. Comme le cannabidiol dont il dérive, il conserve la stéréochimie (1R,6R) et ne possède pas le cycle pyrane fermé qui caractérise le Δ9-THC, ce qui explique l'absence d'effets psychotropes de type cannabique.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'a été identifiée : la molécule n'a fait l'objet d'aucun essai clinique publié. La fluoration a été introduite pour pallier la faible biodisponibilité orale du cannabidiol, qui limite son usage clinique, et les résultats précliniques montrent effectivement une activité à des doses inférieures. L'administration se fait par voie parentérale dans les études publiées, et le composé conserve une activité prolongée dans le modèle de neuropathie induite par le paclitaxel lorsqu'il est administré pendant le traitement.

Aucune étude de métabolisme humain n'a été identifiée. Par analogie avec le cannabidiol, les voies attendues associent l'hydroxylation du squelette et de la chaîne pentyle par les cytochromes P450, l'oxydation en acide carboxylique et la conjugaison par glucuronidation. L'atome de fluor est susceptible de ralentir l'oxydation à sa position, ce qui est l'un des objectifs recherchés par la fluoration, mais cette attente n'a pas été vérifiée expérimentalement pour ce composé.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'existe. Les études précliniques ne rapportent ni altération de la coordination motrice, ni développement de tolérance, ni signe de potentiel d'abus, et la molécule n'interfère pas avec l'effet antitumoral du paclitaxel dans le modèle de neuropathie, ce qui est un point favorable pour un usage adjuvant en oncologie. Des travaux distincts ont exploré des propriétés antitumorales contre des lignées de glioblastome multiforme et une synergie avec les agents imidazotétrazine. L'absence de tétrade cannabinoïde écarte les effets psychotropes attendus d'un agoniste CB1. Ces résultats sont animaux et cellulaires : ils ne préjugent pas de la tolérance chez l'être humain.

Aucune méthode de dépistage de routine ne vise ce composé, qui ne circule pas sur le marché récréatif. Les travaux publiés le dosent par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. Sa proximité structurale avec le cannabidiol impose une séparation chromatographique attentive, la différence de masse tenant au seul remplacement d'un hydrogène par un fluor.

1. 1.Silva N.R. et coll., Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2017 : effets antinociceptifs du HUF-101, dérivé fluoré du cannabidiolPMID 28720466
2. 2.Silva N.R. et coll., Neurotherapeutics, 2022 : le PECS-101 prévient la douleur neuropathique induite par la chimiothérapie via les récepteurs PPARγPMID 34904193
3. 3.Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2024 : le cannabidiol et son analogue fluoré PECS-101 réduisent hyperalgésie et allodynie dans la névralgie du trijumeau via TRPV1PMID 38508408
4. 4.Molecules, 2021 : contribution du récepteur A2A de l'adénosine aux effets comportementaux du THC, du cannabidiol et du PECS-101PMID 34500787
5. 5.Glia, 2024 : le 4'-F-CBD et le HU-910 limitent les réponses inflammatoires de la microglie et des astrocytesPMID 38013496