ZévaquénabantZévaquénabant (MRI-1867)

Formule

C₂₅H₂₁ClF₃N₅O₂S

Masse molaire

547.11 g·mol⁻¹

CAS

1998760-00-1

PubChem CID

155321421

Première description

Conçu aux instituts nationaux de la santé des États-Unis, dans le laboratoire d'études physiologiques de l'institut national sur l'abus d'alcool et l'alcoolisme, par les équipes de Kunos, Cinar et Iyer. Il porte le code interne MRI-1867 sous lequel la quasi-totalité de la littérature le désigne, la dénomination commune internationale zévaquénabant lui ayant été attribuée plus tard. Sa conception répond à une idée précise : réunir deux mécanismes antifibrotiques dans une seule molécule.

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il relève de la recherche pharmaceutique académique et n'est pas commercialisé.

InChIKey

NLXIJZHFEOSWPU-JOCHJYFZSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le zévaquénabant, connu dans la littérature sous le code MRI-1867, répond simultanément aux deux problèmes qui avaient enterré les antagonistes du récepteur CB1. Le premier est la toxicité psychiatrique : le rimonabant a été retiré du marché européen en 2008 parce que le blocage des récepteurs CB1 du système nerveux central provoquait anxiété, dépression et idées suicidaires. La parade tient à la chimie : concevoir une molécule assez polaire pour ne pas franchir la barrière hématoencéphalique, de sorte que seuls les récepteurs CB1 périphériques soient atteints. Le second problème est celui de l'efficacité. La fibrose, remplacement progressif du tissu fonctionnel d'un organe par du tissu cicatriciel, met en jeu plusieurs voies redondantes, et bloquer une seule d'entre elles produit rarement un effet suffisant. L'équipe de Kunos, Cinar et Iyer aux instituts nationaux de la santé des États-Unis a choisi de réunir deux mécanismes dans une seule molécule, en greffant sur le squelette antagoniste du CB1 un motif amidine sulfonylée qui inhibe la synthase inductible du monoxyde d'azote. Le résultat, rapporté dans les modèles murins de fibrose hépatique, pulmonaire, rénale et cutanée, est une efficacité supérieure à celle de l'inhibition de chaque cible prise séparément. Un travail de 2025 précise le mécanisme en désignant les macrophages alvéolaires porteurs du CB1 comme la population cellulaire déterminante dans la fibrose pulmonaire. Une observation méthodologique de l'étude sur la peau mérite d'être retenue : la concentration cutanée du composé s'est révélée bien plus faible chez la souris ordinaire que chez la souris dépourvue de transporteurs d'efflux, la fibrose induite augmentant elle-même l'activité de ces pompes, ce qui montre qu'une exposition tissulaire insuffisante peut être prise à tort pour une inefficacité du mécanisme.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule est une dihydropyrazole carboximidamide : un cycle dihydropyrazole de configuration définie porte un chlorophényle et un phényle, et son azote supporte une fonction carboximidamide reliée d'un côté à un groupement aminoéthylidène et de l'autre à un sulfonyle trifluorométhylphénylé. Ce dernier motif, l'amidine sulfonylée, est celui qui apporte l'inhibition de la synthase inductible du monoxyde d'azote, tandis que le noyau dihydropyrazole apporte l'antagonisme du récepteur CB1.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il relève de la recherche pharmaceutique académique et n'est pas commercialisé.

Statut

Non listé

Dihydropyrazole carboximidamide, molécule hybride portant deux pharmacophores distincts sur un même squelette. Le cycle dihydropyrazole de configuration définie, substitué par un chlorophényle et un phényle, reprend la grammaire des antagonistes du CB1 de la lignée du rimonabant. La fonction carboximidamide sulfonylée par un trifluorométhylphényle et coiffée d'un aminoéthylidène constitue le second pharmacophore, dirigé contre la synthase inductible du monoxyde d'azote. La polarité apportée par ce second motif contribue à la restriction périphérique recherchée. La molécule est un substrat du transporteur d'efflux MDR1, ce qui participe à son exclusion du système nerveux central mais limite aussi son accès à certains tissus.

Le composé est actif par voie orale chez la souris, administré par gavage quotidien dans les études de fibrose. Sa distribution tissulaire dépend fortement des transporteurs d'efflux : Zawatsky et collaborateurs mesurent dans la peau fibrosée une concentration d'environ 0,023 micromolaire chez la souris C57BL/6 contre 8,8 micromolaires chez la souris dépourvue des transporteurs MDR1 et BCRP, écart attribué à l'augmentation de l'activité d'efflux induite par la fibrose elle-même. Aucune dose humaine n'est caractérisée dans les sources retenues ici.

Aucune description publique détaillée des voies de métabolisation n'est reprise dans les sources retenues. Le statut de substrat du transporteur MDR1 est en revanche établi et constitue le déterminant principal de la disposition tissulaire du composé, davantage que sa biotransformation.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est reprise dans les sources retenues ici et aucune dose humaine n'y est caractérisée. L'intérêt du profil tient précisément à la restriction périphérique : en n'atteignant pas les récepteurs CB1 du système nerveux central, le composé est censé échapper au risque psychiatrique qui a conduit au retrait du rimonabant du marché européen en 2008. Cette hypothèse de sécurité repose sur des données précliniques et demande confirmation chez l'humain.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Son dosage tissulaire dans les travaux publiés est réalisé par spectrométrie de masse, aussi bien pour mesurer l'exposition que pour évaluer l'engagement de la cible par le dosage conjoint des endocannabinoïdes.

1. 1.Zawatsky et coll. 2021 : le MRI-1867, antagoniste hybride périphérique du CB1 et de l'iNOS, montre une efficacité antifibrotique dans la fibrose cutanée induite par la bléomycinePMID 34650521
2. 2.Basu et coll. 2025 : antagonisme du récepteur CB1 des macrophages alvéolaires profibrotiques dans la fibrose pulmonairePMID 40608428