{"schemaVersion":"cwiki-fiche-1.0","identifiers":{"inchiKey":"NLXIJZHFEOSWPU-JOCHJYFZSA-N","prefName":"Zévaquénabant (MRI-1867)","symbol":"Zévaquénabant","iupacName":"(NE,4S)-N-(1-aminoethylidene)-5-(4-chlorophenyl)-4-phenyl-N'-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide","aliases":["MRI-1867","S-MRI-1867","INV-101","Zevaquenabant"],"cas":"1998760-00-1","pubchemCid":"155321421","chebiId":null,"smiles":"CC(=N)N=C(NS(=O)(=O)c1ccc(C(F)(F)F)cc1)N1C[C@H](c2ccccc2)C(c2ccc(Cl)cc2)=N1","molecularFormula":"C25H21ClF3N5O2S","molecularWeight":547.105658252,"xrefs":{"pubchem":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/155321421"}},"classification":{"family":"ecs_tool","familyLabel":"Modulateur ECS (recherche)","origin":"synthetic","originLabel":"Synthétique","structuralClassFr":"Dihydropyrazole carboximidamide, molécule hybride portant deux pharmacophores distincts sur un même squelette. Le cycle dihydropyrazole de configuration définie, substitué par un chlorophényle et un phényle, reprend la grammaire des antagonistes du CB1 de la lignée du rimonabant. La fonction carboximidamide sulfonylée par un trifluorométhylphényle et coiffée d'un aminoéthylidène constitue le second pharmacophore, dirigé contre la synthase inductible du monoxyde d'azote. La polarité apportée par ce second motif contribue à la restriction périphérique recherchée. La molécule est un substrat du transporteur d'efflux MDR1, ce qui participe à son exclusion du système nerveux central mais limite aussi son accès à certains tissus."},"originSynthesis":{"heading":"Origine (outil de recherche)","summaryFr":"Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. La molécule est une dihydropyrazole carboximidamide : un cycle dihydropyrazole de configuration définie porte un chlorophényle et un phényle, et son azote supporte une fonction carboximidamide reliée d'un côté à un groupement aminoéthylidène et de l'autre à un sulfonyle trifluorométhylphénylé. Ce dernier motif, l'amidine sulfonylée, est celui qui apporte l'inhibition de la synthase inductible du monoxyde d'azote, tandis que le noyau dihydropyrazole apporte l'antagonisme du récepteur CB1.","originNote":"Composé entièrement synthétique, sans occurrence naturelle. Il relève de la recherche pharmaceutique académique et n'est pas commercialisé.","discovered":"Conçu aux instituts nationaux de la santé des États-Unis, dans le laboratoire d'études physiologiques de l'institut national sur l'abus d'alcool et l'alcoolisme, par les équipes de Kunos, Cinar et Iyer. Il porte le code interne MRI-1867 sous lequel la quasi-totalité de la littérature le désigne, la dénomination commune internationale zévaquénabant lui ayant été attribuée plus tard. Sa conception répond à une idée précise : réunir deux mécanismes antifibrotiques dans une seule molécule."},"pharmacology":{"summaryFr":"Le zévaquénabant, connu dans la littérature sous le code MRI-1867, répond simultanément aux deux problèmes qui avaient enterré les antagonistes du récepteur CB1. Le premier est la toxicité psychiatrique : le rimonabant a été retiré du marché européen en 2008 parce que le blocage des récepteurs CB1 du système nerveux central provoquait anxiété, dépression et idées suicidaires. La parade tient à la chimie : concevoir une molécule assez polaire pour ne pas franchir la barrière hématoencéphalique, de sorte que seuls les récepteurs CB1 périphériques soient atteints. Le second problème est celui de l'efficacité. La fibrose, remplacement progressif du tissu fonctionnel d'un organe par du tissu cicatriciel, met en jeu plusieurs voies redondantes, et bloquer une seule d'entre elles produit rarement un effet suffisant. L'équipe de Kunos, Cinar et Iyer aux instituts nationaux de la santé des États-Unis a choisi de réunir deux mécanismes dans une seule molécule, en greffant sur le squelette antagoniste du CB1 un motif amidine sulfonylée qui inhibe la synthase inductible du monoxyde d'azote. Le résultat, rapporté dans les modèles murins de fibrose hépatique, pulmonaire, rénale et cutanée, est une efficacité supérieure à celle de l'inhibition de chaque cible prise séparément. Un travail de 2025 précise le mécanisme en désignant les macrophages alvéolaires porteurs du CB1 comme la population cellulaire déterminante dans la fibrose pulmonaire. Une observation méthodologique de l'étude sur la peau mérite d'être retenue : la concentration cutanée du composé s'est révélée bien plus faible chez la souris ordinaire que chez la souris dépourvue de transporteurs d'efflux, la fibrose induite augmentant elle-même l'activité de ces pompes, ce qui montre qu'une exposition tissulaire insuffisante peut être prise à tort pour une inefficacité du mécanisme.","receptorSummaryFr":"Molécule hybride, antagoniste du récepteur CB1 et inhibiteur de la synthase inductible du monoxyde d'azote, avec une restriction périphérique recherchée : elle est conçue pour ne pas franchir significativement la barrière hématoencéphalique, ce qui doit écarter les effets psychiatriques ayant condamné les antagonistes du CB1 de la première génération. Zawatsky et collaborateurs rapportent en 2021 que l'inhibition conjointe des deux cibles produit dans les modèles murins de fibrose du foie, du poumon et du rein une efficacité antifibrotique supérieure à celle de l'inhibition de l'une ou l'autre isolément. Un travail de 2025 identifie les macrophages alvéolaires exprimant le CB1 comme la cible cellulaire pertinente dans la fibrose pulmonaire et documente le traitement par le composé dans ce modèle.","binding":[{"target":"CB1","efficacy":"antagonist","relativeActivity":85,"reported":"Antagoniste hybride restreint à la périphérie (Zawatsky et coll. 2021)","confidence":"medium"},{"target":"iNOS","efficacy":"antagonist","relativeActivity":78,"reported":"Inhibition de la synthase inductible du monoxyde d'azote ; effet antifibrotique supérieur à celui de chaque cible isolée","confidence":"medium"},{"target":"CB2","efficacy":"modulator","relativeActivity":8,"reported":"Sélectivité CB1 ; valeur non détaillée dans les sources retenues","confidence":"medium"}],"references":[{"label":"Zawatsky et coll. 2021 : le MRI-1867, antagoniste hybride périphérique du CB1 et de l'iNOS, montre une efficacité antifibrotique dans la fibrose cutanée induite par la bléomycine","pmid":"34650521","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34650521/"},{"label":"Basu et coll. 2025 : antagonisme du récepteur CB1 des macrophages alvéolaires profibrotiques dans la fibrose pulmonaire","pmid":"40608428","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40608428/"}]},"pharmacokinetics":"Le composé est actif par voie orale chez la souris, administré par gavage quotidien dans les études de fibrose. Sa distribution tissulaire dépend fortement des transporteurs d'efflux : Zawatsky et collaborateurs mesurent dans la peau fibrosée une concentration d'environ 0,023 micromolaire chez la souris C57BL/6 contre 8,8 micromolaires chez la souris dépourvue des transporteurs MDR1 et BCRP, écart attribué à l'augmentation de l'activité d'efflux induite par la fibrose elle-même. Aucune dose humaine n'est caractérisée dans les sources retenues ici.","metabolism":"Aucune description publique détaillée des voies de métabolisation n'est reprise dans les sources retenues. Le statut de substrat du transporteur MDR1 est en revanche établi et constitue le déterminant principal de la disposition tissulaire du composé, davantage que sa biotransformation.","detection":"La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Son dosage tissulaire dans les travaux publiés est réalisé par spectrométrie de masse, aussi bien pour mesurer l'exposition que pour évaluer l'engagement de la cible par le dosage conjoint des endocannabinoïdes.","subjectiveEffects":{"profile":[{"key":"calm","label":"Apaisement","description":"Détente du corps et de l'esprit ; baisse du bruit mental sans somnolence marquée.","intensity":12},{"key":"focus","label":"Clarté","description":"Attention soutenue et pensée claire ; lucidité fonctionnelle, pas d'euphorie.","intensity":12},{"key":"sleep","label":"Sommeil","description":"Effet sédatif : aide à l'endormissement et à la continuité du sommeil profond.","intensity":10},{"key":"appetite","label":"Appétit","description":"Stimulation de la faim et de l'appréciation gustative (effet « munchies »).","intensity":8},{"key":"uplift","label":"High","description":"Euphorie et intensité sensorielle ; perception du temps et de l'espace modifiée.","intensity":8}],"doseRanges":null,"humanDataCharacterised":true},"indications":{"approvedMedicines":[]},"harmProfile":{"unstudiedBanner":false,"bannerTextFr":null,"toxicologyFr":"Aucune donnée de toxicologie humaine n'est reprise dans les sources retenues ici et aucune dose humaine n'y est caractérisée. L'intérêt du profil tient précisément à la restriction périphérique : en n'atteignant pas les récepteurs CB1 du système nerveux central, le composé est censé échapper au risque psychiatrique qui a conduit au retrait du rimonabant du marché européen en 2008. Cette hypothèse de sécurité repose sur des données précliniques et demande confirmation chez l'humain."},"legal":{"scheduleStatus":"unscheduled","scheduleLabel":"Non listé","frScheduleStatus":"unscheduled","tiers":[{"jurisdiction":"international","jurisdictionLabel":"International","label":"Non inscrit aux conventions de contrôle","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"eu","jurisdictionLabel":"Union européenne","label":"Non autorisé ; en développement","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"fr","jurisdictionLabel":"France","label":"Non inscrit ; usage de recherche uniquement","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null}],"sourcesFr":"EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA."},"references":[{"label":"Zawatsky et coll. 2021 : le MRI-1867, antagoniste hybride périphérique du CB1 et de l'iNOS, montre une efficacité antifibrotique dans la fibrose cutanée induite par la bléomycine","pmid":"34650521","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34650521/"},{"label":"Basu et coll. 2025 : antagonisme du récepteur CB1 des macrophages alvéolaires profibrotiques dans la fibrose pulmonaire","pmid":"40608428","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40608428/"}],"meta":{"slug":"zevaquenabant","url":"https://phytogrammes.com/wiki/zevaquenabant","lastVerified":"2026-05-01","dataUpdatedAt":"2026-08-17","confidence":"medium","dataCompletenessPct":90,"disclaimerFr":"Contenu éditorial informatif, sans valeur d'avis médical ni juridique. Sources primaires citées par fiche. Réservé aux adultes."}}