WIN 55,212-2

Formule

C₂₇H₂₆N₂O₃

Masse molaire

426.50 g·mol⁻¹

CAS

131543-22-1

PubChem CID

5311501

Première description

Décrite en 1992 par T. E. D'Ambra et ses collègues du Sterling Winthrop Research Institute, dans une série d'analogues conformationnellement contraints de la pravadoline publiée au Journal of Medicinal Chemistry. Les travaux étaient partis d'une recherche sur les anti-inflammatoires indoliques avant que la cible cannabinoïde ne soit identifiée. La même année, l'équipe de D. R. Compton établissait le profil cannabimimétique de la classe des aminoalkylindoles chez le rongeur, confirmant qu'une structure chimiquement étrangère au cannabis pouvait en reproduire les effets.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis et de tout organisme vivant. Elle est née en laboratoire pharmaceutique, par modification chimique de la pravadoline, un dérivé indolique développé comme anti-inflammatoire. Le préfixe WIN renvoie au laboratoire Sterling Winthrop, où la série a été mise au point. Elle n'a jamais été commercialisée comme médicament et circule uniquement comme réactif de recherche et comme étalon analytique.

InChIKey

HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Chef de file des aminoalkylindoles, WIN 55,212-2 est l'agoniste cannabinoïde de référence des laboratoires. Sa valeur scientifique tient à un paradoxe : chimiquement étranger aux cannabinoïdes végétaux, il active pourtant pleinement CB1 et CB2, ce qui a servi à démontrer que l'effet cannabinoïde passe par le récepteur et non par le squelette terpénophénolique. La revue IUPHAR rapporte des affinités de 1,89 à 123 nM sur CB1 et de 0,28 à 16,2 nM sur CB2, avec une activité intrinsèque comparable à celle du CP55940 et du HU-210 : c'est un agoniste entier, là où le THC reste partiel. Chez le rongeur, il reproduit la tétrade cannabinoïde classique et se substitue au THC dans les épreuves de discrimination de stimulus. Des cibles hors système endocannabinoïde sont documentées, notamment l'inhibition de TRPV1 par une voie dépendante de la calcineurine et l'activation de PPARalpha, tandis que GPR55 n'est pas affecté. Le versant humain, en revanche, est vide : aucun essai clinique, aucune donnée de pharmacocinétique ni de métabolisme chez l'homme, aucun seuil de toxicité établi. Les seules données de sécurité disponibles viennent de l'animal, où une exposition répétée chez la souris a produit un effet anxiogène et une baisse de l'activité locomotrice, dose-dépendants, avec des lésions histologiques minimes aux doses étudiées. Toute extrapolation à l'humain reste, à ce jour, non fondée.

Aucune voie biosynthétique : la molécule n'est produite par aucune plante ni aucun organisme. Elle relève exclusivement de la synthèse organique, par construction d'un noyau aminoalkylindole contraint puis acylation par un groupement naphtoyle, la configuration R étant celle qui porte l'activité.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis et de tout organisme vivant. Elle est née en laboratoire pharmaceutique, par modification chimique de la pravadoline, un dérivé indolique développé comme anti-inflammatoire. Le préfixe WIN renvoie au laboratoire Sterling Winthrop, où la série a été mise au point. Elle n'a jamais été commercialisée comme médicament et circule uniquement comme réactif de recherche et comme étalon analytique.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Aminoalkylindole de la sous-classe des naphtoylindoles, obtenu en contraignant la pravadoline dans un cycle supplémentaire. Le noyau pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine engage l'azote indolique dans un troisième cycle, un groupement naphtoyle occupe la position 3 et un bras morpholinylméthyle porte le centre chiral de configuration R. Aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes végétaux.

Les données proviennent presque toutes du rongeur et de modèles in vitro. La molécule est très lipophile ; les protocoles précliniques recourent au sel de mésylate, plus commode en solution aqueuse, administré par voie intrapéritonéale ou intraveineuse. Le passage de la barrière hématoencéphalique est rapide et les effets centraux apparaissent en quelques minutes chez l'animal. Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution chez l'homme restent inconnus.

Le devenir métabolique de WIN 55,212-2 n'a fait l'objet d'aucune étude dédiée : l'interrogation de la littérature biomédicale ne renvoie aucun travail sur ses microsomes hépatiques, les cytochromes impliqués ou sa glucuronoconjugaison. Par analogie avec les autres cannabinoïdes de synthèse à noyau indolique, une oxydation hépatique suivie d'une conjugaison est attendue, mais les métabolites ne sont pas caractérisés et aucun marqueur urinaire n'est validé.

Aucune donnée humaine. Chez la souris, une exposition répétée sur quatre semaines à deux faibles doses par voie intrapéritonéale a produit un effet anxiogène et une réduction de l'activité locomotrice, tous deux dose-dépendants et plus marqués chez les mâles, accompagnés d'une hausse du glutamate et du GABA cérébraux ; les enzymes hépatiques et les marqueurs rénaux n'ont pas varié de façon significative et l'atteinte histologique est restée minime, y compris sur le cortex préfrontal. En tant qu'agoniste entier de CB1, la molécule appartient à la catégorie pharmacologique associée, chez les consommateurs de cannabinoïdes de synthèse, aux intoxications sévères : tachycardie, agitation, convulsions et troubles psychiatriques aigus. Ce risque de classe n'a jamais été documenté spécifiquement pour WIN 55,212-2, qui n'a pas circulé comme produit de consommation.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase liquide ou gazeuse, par comparaison à un étalon de référence certifié ; la masse moléculaire et le profil de fragmentation la séparent sans ambiguïté des naphtoylindoles classiques de type JWH. Les immunoessais destinés aux cannabinoïdes de synthèse ne sont pas conçus pour cette structure et un résultat négatif ne vaut pas absence. Aucun métabolite urinaire ciblé n'étant décrit, la recherche en milieu biologique porte sur la molécule mère, ce qui restreint la fenêtre de détection.

1. 1.Pertwee RG et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB1 and CB2. Pharmacol Rev. 2010;62(4):588-631PMID 21079038
2. 2.D'Ambra TE et al. Conformationally restrained analogues of pravadoline: nanomolar potent, enantioselective, (aminoalkyl)indole agonists of the cannabinoid receptor. J Med Chem. 1992;35(1):124-135PMID 1732519
3. 3.Compton DR et al. Aminoalkylindole analogs: cannabimimetic activity of a class of compounds structurally distinct from delta-9-tetrahydrocannabinol. J Pharmacol Exp Ther. 1992;263(3):1118-1126PMID 1335057
4. 4.Patwardhan AM et al. The cannabinoid WIN 55,212-2 inhibits transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) and evokes peripheral antihyperalgesia via calcineurin. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(30):11393-11398PMID 16849427
5. 5.Sun Y et al. Cannabinoid activation of PPAR alpha; a novel neuroprotective mechanism. Br J Pharmacol. 2007;152(5):734-743PMID 17906680
6. 6.Omran GA et al. Behavioral, biochemical and histopathological toxic profiles induced by sub-chronic cannabimimetic WIN55,212-2 administration in mice. BMC Pharmacol Toxicol. 2023;24:8PMID 36750905
7. 7.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026 (annexe IV, entrée WIN 55,212-2)
8. 8.Arrêté du 14 octobre 2019 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, Légifrance
9. 9.PubChem, Compound Summary CID 5311501, WIN 55,212-2