THC-HSHémisuccinate de Δ9-THC

Formule

C₂₅H₃₄O₅

Masse molaire

414.50 g·mol⁻¹

CAS

52855-15-9

PubChem CID

162707

Première description

Développé à partir des années 1970 puis étudié activement dans les années 1990, notamment par l'équipe de Mahmoud ElSohly à l'université du Mississippi, pour résoudre un problème clinique précis : la biodisponibilité orale du Δ9-THC est faible et très variable, de l'ordre de dix pour cent, du fait d'un effet de premier passage hépatique important. L'hémisuccinate a été conçu comme promédicament administrable par voie rectale, capable de contourner cette étape.

Origine

Composé semi-synthétique, absent du cannabis. Il est obtenu par estérification du phénol du Δ9-THC par l'acide succinique, opération qui laisse une fonction acide carboxylique libre et permet de former des sels. Il a fait l'objet d'un développement pharmaceutique sous forme de suppositoire, sans aboutir à une autorisation de mise sur le marché.

InChIKey

YVOODUUYDJKFDY-RTBURBONSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'hémisuccinate de Δ9-THC est un promédicament du tétrahydrocannabinol conçu pour l'administration rectale, réponse chimique à un problème pharmacocinétique réel : par voie orale, le THC ne présente qu'une biodisponibilité d'environ dix pour cent, largement consommée par l'effet de premier passage hépatique. L'estérification du phénol par l'acide succinique laisse une fonction acide libre, donc la possibilité de former des sels et d'améliorer la formulation. Le mécanisme est celui d'un promédicament strict : l'ester traverse la muqueuse rectale puis s'hydrolyse si vite qu'il n'est pas détectable dans le plasma, où l'on retrouve en revanche le THC et ses métabolites. Chez le singe, la biodisponibilité du Δ9-THC issue de cette formulation a été estimée à 13,5 pour cent, avec un temps de séjour moyen porté à 5,8 heures contre 3 heures après administration intraveineuse. Chez l'humain, l'étude publiée en 2018 dans Medical Cannabis and Cannabinoids rapporte une exposition systémique au Δ9-THC nettement supérieure à celle obtenue par gélule, avec une aire sous la courbe multipliée par 2,44. Le développement n'a pas abouti à un médicament commercialisé.

Aucune voie végétale. Le composé est un monoester du Δ9-THC : la fonction phénol en position 1 du squelette benzo[c]chromène est estérifiée par l'acide butanedioïque, dont la seconde fonction acide reste libre. Cette fonction acide libre est ce qui rend possible la formation de sels hydrosolubles. Il est décrit ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

Composé semi-synthétique, absent du cannabis. Il est obtenu par estérification du phénol du Δ9-THC par l'acide succinique, opération qui laisse une fonction acide carboxylique libre et permet de former des sels. Il a fait l'objet d'un développement pharmaceutique sous forme de suppositoire, sans aboutir à une autorisation de mise sur le marché.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Monoester du Δ9-THC. Le squelette benzo[c]chromène, sa stéréochimie 6aR,10aR et sa chaîne pentyle sont intacts ; seule la fonction phénol en position 1 est estérifiée, par l'acide succinique. La seconde fonction acide de ce diacide reste libre, ce qui distingue l'hémisuccinate des esters simples et lui confère un caractère ionisable, donc la possibilité de sels hydrosolubles. C'est un promédicament au sens strict, dont l'activité dépend entièrement de la libération de la molécule mère.

L'intérêt du composé est intégralement pharmacocinétique. Chez le singe, la biodisponibilité du Δ9-THC à partir de la formulation hémisuccinate est de 13,5 pour cent, avec un temps de séjour moyen de 5,8 heures après administration rectale contre 3 heures par voie intraveineuse, ce qui traduit une libération prolongée. Chez l'humain, l'exposition systémique au Δ9-THC après suppositoire dépasse nettement celle obtenue après gélule, l'aire sous la courbe étant multipliée par 2,44. L'ester parent n'est jamais détecté dans le plasma.

L'hydrolyse de la liaison ester par les estérases est la première étape, et elle est rapide au point d'être quasi complète pendant l'absorption. Le devenir ultérieur est ensuite exactement celui du Δ9-THC libéré : hydroxylation en position 11 par le CYP2C9 pour donner le 11-OH-THC actif, puis oxydation en acide 11-nor-9-carboxy-THC et glucuronidation. La voie rectale réduit la part du premier passage hépatique sans la supprimer.

Le profil de risque est celui du Δ9-THC libéré, aux réserves près qu'impose une cinétique différente : installation plus progressive et durée allongée par rapport à l'inhalation. Les études de tolérance publiées sur la forme suppositoire n'ont pas signalé de toxicité propre à l'ester. Aucune dose de référence n'est établie en dehors du cadre expérimental, et le composé n'a jamais été autorisé comme médicament.

L'ester lui-même n'est pas un marqueur exploitable, puisqu'il ne survit pas à l'absorption. Une exposition se documente par le dosage du Δ9-THC, du 11-OH-THC et de l'acide 11-nor-9-carboxy-THC, en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Aucun profil analytique ne permet de distinguer une administration d'hémisuccinate d'une prise de THC par une autre voie, sinon indirectement par la cinétique des concentrations.

1. 1.Pharmacocinétique et tolérance du Δ9-THC-hémisuccinate en suppositoire (2018)PMID 34676321
2. 2.Biodisponibilité rectale du Δ9-THC à partir de l'ester hémisuccinate chez le singe (1991)PMID 1664466
3. 3.Contourner l'effet de premier passage pour l'usage thérapeutique des cannabinoïdes (1993)PMID 8383856