THC-COOHAcide 11-nor-9-carboxy-Δ9-tétrahydrocannabinol

Formule

C₂₁H₂₈O₄

Masse molaire

344.40 g·mol⁻¹

CAS

64280-14-4

PubChem CID

107885

Première description

La molécule est caractérisée dans les années 1970, lorsque les laboratoires cherchent à comprendre le devenir complet du Δ9-THC dans l'organisme humain. Elle s'impose rapidement comme le composé de référence du dépistage, pour une raison simple : elle est le terme final et le plus abondant de la chaîne oxydative du THC, et elle persiste dans les urines bien après que la molécule mère et son métabolite actif ont disparu du sang.

Origine

Aucune occurrence naturelle dans le plant de cannabis. La molécule se forme exclusivement dans l'organisme, comme métabolite terminal de phase I du Δ9-THC, quelle que soit la voie d'exposition. Elle est également préparée au laboratoire comme étalon analytique certifié, usage qui constitue l'essentiel de sa production licite.

InChIKey

YOVRGSHRZRJTLZ-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

L'acide 11-nor-9-carboxy-Δ9-tétrahydrocannabinol est le métabolite terminal du Δ9-THC et la molécule centrale de toute la toxicologie du cannabis. Il se forme par oxydation du 11-hydroxy-THC, lui-même issu de l'hydroxylation du THC par le CYP2C9, puis se conjugue massivement à l'acide glucuronique avant élimination urinaire et fécale. Contrairement à ses deux précurseurs, il est dépourvu d'activité sur le récepteur CB1 : la fonction acide le rend trop polaire pour atteindre les cibles centrales, et il ne produit donc aucun effet psychotrope. Son intérêt est ailleurs. Sa persistance dans l'organisme dépasse de très loin celle du THC, parce qu'il est relargué lentement depuis les compartiments lipidiques où le THC s'était accumulé. Le suivi urinaire chez des consommateurs adolescents et jeunes adultes maintenus en abstinence vérifiée biologiquement a mesuré une demi-vie médiane de l'ordre de deux jours et une fenêtre de détection médiane d'une dizaine de jours, avec une dispersion individuelle considérable. Cette variabilité explique qu'aucune concentration urinaire ne permette de dater une consommation, et que la normalisation par la créatinine soit devenue la pratique courante pour distinguer une nouvelle prise d'une simple élimination résiduelle. La série des analogues acides à chaîne latérale modifiée a par ailleurs ouvert une voie thérapeutique distincte, celle des cannabinoïdes acides non psychotropes à visée anti-inflammatoire.

Il n'existe pas de voie végétale pour cette molécule. Elle se forme en deux temps dans le foie : le Δ9-THC est d'abord hydroxylé en position 11 par le CYP2C9 pour donner le 11-OH-THC, lui-même actif, puis cet alcool primaire est oxydé en acide carboxylique. Le produit est ensuite très largement conjugué à l'acide glucuronique sur la fonction acide, forme sous laquelle il est excrété. Des enzymes cytosoliques participent également à cette dernière étape oxydative, aux côtés des cytochromes P450.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

Aucune occurrence naturelle dans le plant de cannabis. La molécule se forme exclusivement dans l'organisme, comme métabolite terminal de phase I du Δ9-THC, quelle que soit la voie d'exposition. Elle est également préparée au laboratoire comme étalon analytique certifié, usage qui constitue l'essentiel de sa production licite.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Dérivé carboxylé du squelette benzo[c]chromène du Δ9-THC. Le méthyle allylique en position 11, déjà transformé en alcool primaire au stade précédent, est ici oxydé jusqu'à l'acide carboxylique ; la stéréochimie 6aR,10aR et la chaîne pentyle restent inchangées. La fonction acide, ionisée au pH physiologique, est le déterminant de tout le comportement du composé : elle supprime l'activité centrale, autorise la conjugaison à l'acide glucuronique et gouverne l'excrétion rénale.

La molécule apparaît dans le plasma quelques dizaines de minutes après une exposition au THC, puis décroît lentement. Son élimination est nettement plus longue que celle du THC, et elle s'allonge avec l'intensité et l'ancienneté de la consommation, phénomène attribué au relargage progressif du THC stocké dans les tissus adipeux. Chez des consommateurs adolescents et jeunes adultes suivis pendant un mois d'abstinence vérifiée, la demi-vie urinaire médiane a été estimée à environ deux jours, pour une fenêtre de détection médiane de dix jours et une étendue individuelle allant de quelques jours à plusieurs semaines. Après administration orale de THC, la demi-vie terminale du métabolite urinaire a été mesurée entre deux et trois jours.

Le composé est lui-même le terme de la chaîne oxydative, et son métabolisme se réduit à sa conjugaison. La glucuronoconjugaison sur la fonction acide, catalysée principalement par les UGT, produit un ester glucuronide qui est la forme majoritairement excrétée dans les urines. Les méthodes analytiques imposent pour cette raison une hydrolyse alcaline ou enzymatique préalable, faute de quoi la fraction conjuguée échappe au dosage. La stabilité du composé dans le sang et le plasma prélevés a été étudiée dès les années 1980 et conditionne les règles de conservation des échantillons médicolégaux.

Le métabolite lui-même n'est pas toxique et ne porte aucun effet propre : il n'agit pas sur les récepteurs cannabinoïdes et n'a pas de dose caractérisée puisqu'il n'est pas administré. Le risque associé est d'ordre interprétatif plutôt que biologique. Une concentration élevée ne signe ni une consommation récente ni une altération des capacités au moment du prélèvement, et l'usage d'un seuil unique pour conclure à une consommation nouvelle chez un consommateur chronique produit des erreurs documentées. En postmortem, les concentrations mesurées se sont révélées peu utilisables pour reconstituer une exposition, du fait des redistributions qui suivent le décès.

L'acide 11-nor-9-carboxy-THC est l'analyte cible de la quasi-totalité des dépistages urinaires du cannabis. Les immunoessais de première intention le reconnaissent, avec des seuils usuels de 50 nanogrammes par millilitre, et la confirmation se fait par chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse, classiquement au seuil de 15 nanogrammes par millilitre après hydrolyse. La normalisation de la concentration par la créatinine urinaire est la méthode retenue pour distinguer une nouvelle consommation d'une élimination résiduelle, deux prélèvements successifs étant comparés plutôt qu'un seuil absolu. Dans le sang, le rapport entre THC inchangé, 11-OH-THC et acide carboxylique permet d'orienter l'estimation de l'ancienneté de la prise.

1. 1.Fraser et Worth 2004 : profils d'excrétion urinaire du THC-COOH et du 11-OH-THC rapportés à la créatininePMID 15240035
2. 2.Schuster et coll. 2020 : élimination urinaire du THC-COOH pendant un mois d'abstinence vérifiéePMID 31535597
3. 3.Zurier et coll. 1998 : l'acide diméthylheptyl-THC-11-oïque, analogue acide anti-inflammatoire non psychotropePMID 9433882