THC-C1

Formule

C₁₇H₂₂O₂

Masse molaire

258.40 g·mol⁻¹

CAS

22972-65-2

PubChem CID

22805649

Première description

1972 : Vree, Breimer, van Ginneken et van Rossum identifient par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse un homologue du Δ9-THC à chaîne méthyle dans un extrait de cannabis brésilien, aux côtés des équivalents C1 du CBD et du CBN. Harvey signale en 1976 la forme acide correspondante, l'acide tétrahydrocannabiorcolique. Ross et ElSohly le retrouvent en 2005 parmi les seize cannabinoïdes du pollen de plants mâles de Cannabis sativa. Sa pharmacologie n'est décrite qu'en 2011, par l'équipe d'Andersson, Bevan, Högestätt et Zygmunt.

Origine

Phytocannabinoïde très minoritaire de la série orcinoïde (chaîne latérale à un carbone), détecté à l'état de traces dans le haschich, dans des extraits de cannabis et dans le pollen des plants mâles. Les quantités naturelles sont si faibles que les chimistes des années 1970 estimaient déjà qu'elles ne contribuaient pas à l'activité biologique de la plante. Le composé utilisé en pharmacologie est obtenu par synthèse.

InChIKey

WIDIPARNVYRVNW-CHWSQXEVSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le tétrahydrocannabiorcol (Δ9-THC-C1) est l'homologue méthyle du Δ9-THC : même squelette benzo[c]chromène de configuration (6aR,10aR), mais une chaîne latérale d'un seul carbone en position 3. Cette troncature le sort du domaine d'activité cannabinoïde classique, qui réclame une chaîne de cinq à huit carbones. L'étude publiée dans Nature Communications en 2011 le décrit comme dépourvu de propriétés agonistes sur les récepteurs CB1 et CB2 humains, et identifie sa véritable cible : le canal ionique TRPA1. Sur le TRPA1 humain exprimé en cellules HEK293, il s'est révélé le plus actif des cannabinoïdes et dérivés criblés, aussi puissant et efficace que l'isothiocyanate d'allyle, par un mécanisme non électrophile. Sur neurones sensoriels en culture, une concentration de 20 µM déclenchait une réponse calcique dans 38 % des neurones de souris sauvages contre 3 % chez les souris privées de TRPA1, et l'injection intrathécale produisait une antinociception absente chez ces mêmes souris. La démonstration s'arrête là : aucun essai chez l'humain, aucune donnée de pharmacocinétique, de métabolisme ou de toxicologie n'a été publiée, et les concentrations actives in vitro se situent dans la gamme micromolaire. Il faut donc lire cette molécule comme un outil pharmacologique servant à disséquer le TRPA1 spinal, pas comme un cannabinoïde de consommation.

Homologue méthyle du Δ9-THC : la chaîne pentyle portée par la position 3 du squelette benzo[c]chromène se réduit ici à un simple méthyle. La série orcinoïde (C1) est rattachée par analogie à un précurseur polycétide court de type acide orsellinique, prénylé puis cyclisé comme dans la voie conduisant au THC ; l'enzymologie propre à cette série courte n'a jamais été démontrée expérimentalement. La forme acide, l'acide tétrahydrocannabiorcolique, a elle aussi été détectée dans le cannabis, ce qui reste cohérent avec une origine biosynthétique et non artefactuelle.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Phytocannabinoïde mineur

Origine

Phytocannabinoïde très minoritaire de la série orcinoïde (chaîne latérale à un carbone), détecté à l'état de traces dans le haschich, dans des extraits de cannabis et dans le pollen des plants mâles. Les quantités naturelles sont si faibles que les chimistes des années 1970 estimaient déjà qu'elles ne contribuaient pas à l'activité biologique de la plante. Le composé utilisé en pharmacologie est obtenu par synthèse.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Cannabinoïde classique de type dibenzopyrane (squelette benzo[c]chromène), configuration trans (6aR,10aR) identique à celle du Δ9-THC, avec la double liaison en position 9. Il appartient à la série dite orcinoïde : la chaîne latérale en position 3 se réduit à un méthyle, contre propyle pour le THCV, butyle pour le THCB, pentyle pour le THC et heptyle pour le THCP. Ses homologues de série, décrits dans les mêmes travaux de 1972, sont le cannabidiorcol (CBD-C1) et le cannabiorcol (CBN-C1).

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est publiée, ni chez l'humain ni chez l'animal : biodisponibilité, délai d'action, distribution tissulaire et demi-vie restent inconnus. Les seules administrations documentées sont expérimentales et intrathécales chez la souris, une voie qui contourne entièrement l'absorption et la distribution systémique et qui ne permet donc aucune extrapolation vers une prise orale ou inhalée. Le raccourcissement de la chaîne latérale abaisse la lipophilie par rapport au THC, mais aucune mesure de passage de la barrière hématoencéphalique n'a été rapportée.

Aucune voie métabolique n'a été caractérisée pour ce composé : ni enzymes de phase I (cytochromes P450), ni conjugaisons de phase II, ni métabolite actif identifié. Par analogie avec le Δ9-THC, une hydroxylation allylique en position 11 suivie d'une oxydation en acide carboxylique serait plausible, mais aucune étude ne l'a établie pour la série à chaîne méthyle.

Aucune étude de toxicologie n'existe pour le tétrahydrocannabiorcol : pas de dose sans effet observé, pas de données d'exposition répétée, pas de cas clinique publié. L'absence d'activité agoniste CB1 laisse penser qu'il ne reproduit pas les effets aigus du THC, mais cette absence d'intoxication cannabinoïde ne vaut pas démonstration d'innocuité. Le TRPA1 est le capteur des stimuli chimiques nocifs et un médiateur de l'irritation cutanée et viscérale : activer ce canal constitue en soi un signal à surveiller, l'effet antinociceptif observé chez la souris dépendant étroitement du site d'administration. Les données humaines manquent.

La molécule a toujours été mise en évidence par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, avec un ion moléculaire à m/z 258, soit 56 unités de masse de moins que le Δ9-THC : c'est précisément cet écart qui a permis son identification dans le haschich et le cannabis en 1972, puis dans le pollen de plants mâles en 2005. Aucune méthode validée de dosage en matrice biologique n'a été publiée, et les immunoessais urinaires courants, calibrés sur le THC-COOH, ne la recherchent pas. En pratique, elle n'apparaît que dans les profils cannabinoïdes complets établis en laboratoire de recherche.

1. 1.Andersson · TRPA1 médie l'antinociception spinale induite par l'acétaminophène et le Δ9-tétrahydrocannabiorcol · Nature Communications 2011DOI 10.1038/ncomms1559
2. 2.PubChem CID 22805649 (delta1-Tetrahydrocannabiorcol)
3. 3.ElSohly & Gul · Constituents of Cannabis sativa (Handbook of Cannabis, chap. 1) : identification par Vree 1972 et forme acide par Harvey 1976
4. 4.Légifrance · Arrêté du 22 février 1990, annexe IV (clause « Tétrahydrocannabinols, leurs esters, éthers, sels »)
5. 5.ANSM · Décision du 22 mai 2024 (clause générique benzo[c]chromène)
6. 6.ANSM · Décision du 3 juin 2024 (exclusions CBN, CBNA, THCV, THCVA, THCA)