CBNRA

Formule

C₂₂H₃₂O₄

Masse molaire

360.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

9998639

Première description

Isolé en 1995 par Futoshi Taura, Satoshi Morimoto et Yukihiro Shoyama, à la faculté des sciences pharmaceutiques de l'université de Kyushu, à partir des feuilles de Cannabis sativa. La note publiée dans Phytochemistry tient en deux pages et établit la structure sur des arguments spectroscopiques et chimiques. Le nom renvoie au nérol, l'alcool monoterpénique de configuration Z, par opposition au géraniol de configuration E dont dérive la chaîne latérale du CBGA. Cette molécule est le membre le plus récemment décrit de la série cannabigérol, et elle ne doit pas être confondue avec le CBNA, l'acide cannabinolique, qui appartient à une tout autre famille structurale.

Origine

Constituant acide très minoritaire de Cannabis sativa L., signalé dans les feuilles de la plante fraîche. La description repose sur une isolation unique, en 1995, et les études de teneur font défaut : la molécule ne figure pas dans les panneaux de dosage employés par les laboratoires de contrôle, et sa présence dans les produits finis n'a jamais été quantifiée. Comme tous les acides cannabinoïdes, elle est sensible à la chaleur, si bien que les matières séchées, chauffées ou fumées n'en conservent au mieux que des traces. Aucune production industrielle, végétale ou par fermentation microbienne, n'est documentée pour ce composé.

InChIKey

SEEZIOZEUUMJME-VBKFSLOCSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le CBNRA, ou acide cannabinérolique, est l'isomère géométrique de configuration Z du CBGA : sa chaîne monoterpénique dérive du nérol et non du géraniol. Sa biologie connue se limite à la plante. Deux travaux d'enzymologie ont montré que les synthases de Cannabis sativa l'acceptent comme substrat secondaire : la CBDA synthase le transforme en acide cannabidiolique avec une constante catalytique de 0,03 s⁻¹, environ six fois plus faible que les 0,19 s⁻¹ mesurés avec le CBGA, et la CBCA synthase le transforme en acide cannabichroménique avec un Km comparable mais une vitesse maximale moindre. Les deux équipes en tirent la même conclusion : le CBDA et le CBCA se forment surtout à partir du CBGA, le CBNRA ne constituant qu'une voie d'appoint. Au-delà de ce rôle métabolique végétal, la molécule n'a pas de dossier pharmacologique. Son affinité pour CB1 et CB2 n'a jamais été mesurée, aucun essai ne porte sur TRPV1, GPR55, PPARγ ou 5-HT1A, et il n'existe ni pharmacocinétique, ni métabolisme, ni toxicologie publiés. Les données humaines manquent entièrement, si bien qu'aucun effet ne peut lui être attribué. L'homonymie avec le CBNA, l'acide cannabinolique, entretient enfin une confusion qu'il faut écarter : ce sont deux molécules sans rapport.

Le CBNRA est l'isomère de configuration Z du CBGA : la chaîne monoterpénique y dérive du nérol au lieu du géraniol. Son origine exacte dans la plante n'est pas tranchée, deux hypothèses restant ouvertes, la prénylation de l'acide olivétolique par une unité prényle de configuration Z, ou l'isomérisation du CBGA lui-même. Ce qui est établi concerne la suite de la voie : les synthases de Cannabis sativa acceptent le CBNRA comme substrat secondaire. La CBDA synthase le convertit en acide cannabidiolique avec une constante catalytique de 0,03 s⁻¹, contre 0,19 s⁻¹ pour le CBGA, et la CBCA synthase le convertit en acide cannabichroménique avec un Km du même ordre de grandeur que celui du CBGA mais une vitesse maximale plus faible. Les auteurs de ces deux travaux en concluent que le CBDA et le CBCA se forment principalement à partir du CBGA, et non du CBNRA.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Phytocannabinoïde mineur

Origine

Constituant acide très minoritaire de Cannabis sativa L., signalé dans les feuilles de la plante fraîche. La description repose sur une isolation unique, en 1995, et les études de teneur font défaut : la molécule ne figure pas dans les panneaux de dosage employés par les laboratoires de contrôle, et sa présence dans les produits finis n'a jamais été quantifiée. Comme tous les acides cannabinoïdes, elle est sensible à la chaleur, si bien que les matières séchées, chauffées ou fumées n'en conservent au mieux que des traces. Aucune production industrielle, végétale ou par fermentation microbienne, n'est documentée pour ce composé.

Statut

Non listé

Acide cannabinoïde de type cannabigérol, à chaîne latérale pentyle et à squelette ouvert : un noyau résorcinol portant une fonction acide carboxylique, une chaîne alkyle à cinq carbones et une chaîne monoterpénique non cyclisée. La seule différence avec le CBGA tient à la géométrie de la double liaison 2,3 de cette chaîne, de configuration Z ici et E dans le CBGA, d'où des formule brute et masse molaire identiques. À ne pas confondre avec le CBNA, l'acide cannabinolique, qui possède un noyau benzo[c]chromène aromatique.

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est publiée pour le CBNRA, ni chez l'animal ni chez la personne : absorption, distribution, passage de la barrière hématoencéphalique, demi-vie et biodisponibilité restent inconnues. Les acides cannabinoïdes voisins étudiés chez la souris présentent un passage cérébral faible, mais aucune extrapolation chiffrée ne peut être tirée de ces travaux pour cette molécule.

Le métabolisme du CBNRA n'a pas été étudié et aucun métabolite n'en a été identifié. Par analogie avec les autres acides cannabinoïdes, une conjugaison de la fonction acide carboxylique et une oxydation hépatique par les cytochromes P450 sont plausibles, sans confirmation expérimentale. La transformation la plus attendue reste non enzymatique : la décarboxylation thermique, qui conduirait au cannabinérol, isomère Z du cannabigérol, comme le CBGA conduit au CBG. Cette conversion n'a toutefois pas été décrite expérimentalement pour ce composé.

Aucune étude de toxicologie réglementaire, aucune donnée de génotoxicité et aucun essai clinique ne portent sur le CBNRA. Les interactions médicamenteuses, les effets sur la grossesse et la tolérance en administration répétée sont inconnus. L'absence de signal ne vaut pas absence de risque, puisque rien n'a été recherché. La molécule n'est pas commercialisée comme ingrédient et n'a fait l'objet d'aucun signalement d'intoxication auprès des réseaux de toxicovigilance.

L'analyse impose une méthode qui préserve la fonction acide, soit la chromatographie liquide couplée à un détecteur à barrette de diodes ou à la spectrométrie de masse : en chromatographie gazeuse sans dérivation, l'injecteur chaud décarboxyle partiellement les acides cannabinoïdes. La difficulté propre au CBNRA tient à son isomérie avec le CBGA, formule brute, masse exacte et fragmentation étant identiques : la spectrométrie de masse seule ne permet pas de les distinguer, et l'identification repose sur une séparation chromatographique effective et sur un étalon de référence. Le CBNRA ne figure ni dans les panneaux de dosage de routine des laboratoires de contrôle, ni dans les dépistages toxicologiques, qui ciblent les métabolites du THC.

1. 1.Taura F, Morimoto S, Shoyama Y. Cannabinerolic acid, a cannabinoid from Cannabis sativa. Phytochemistry. 1995;39(2):457-458DOI 10.1016/0031-9422(94)00887-Y
2. 2.Taura F, Morimoto S, Shoyama Y. Purification and characterization of cannabidiolic-acid synthase from Cannabis sativa L. J Biol Chem. 1996;271(29):17411-17416PMID 8663284
3. 3.Morimoto S, Komatsu K, Taura F, Shoyama Y. Purification and characterization of cannabichromenic acid synthase from Cannabis sativa. Phytochemistry. 1998;49(6):1525-1529PMID 9862135
4. 4.PubChem, Cannabinerolic acid, CID 9998639
5. 5.Légifrance, arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV
6. 6.Légifrance, arrêté du 30 décembre 2021 portant application de l'article R. 5132-86 du code de la santé publique