(S)-Δ3-THC

Formule

C₂₁H₃₀O₂

Masse molaire

314.23 g·mol⁻¹

CAS

95720-02-8

PubChem CID

71587360

Première description

La forme racémique remonte aux travaux des années 1940 sur la synthèse des tétrahydrocannabinols, menés par les équipes de Todd puis de Roger Adams, qui dépose en 1947 un brevet américain décrivant le composé. Les deux énantiomères n'ont été séparés qu'en 1984 par Srebnik, Lander, Breuer et Mechoulam, à partir des stéréoisomères du Δ10-THC. Rosati et ses collaborateurs ont publié en 2014 un accès direct à chaque énantiomère par condensation d'un résorcinol avec la pulégone, et c'est ce travail qui a fourni la première mesure d'affinité de la molécule pour le récepteur CB1.

Origine

Le (S)-Δ3-THC n'est pas un produit du chanvre : aucune enzyme de la plante ne le forme et il ne figure pas parmi les cannabinoïdes isolés de Cannabis sativa. Il provient exclusivement de la chimie de laboratoire. Sur le terrain, le Δ6a,10a-THC apparaît comme sous-produit des procédés de conversion employés pour fabriquer d'autres isomères du THC, et les laboratoires officiels l'ont retrouvé dans des liquides de vapotage saisis, où il accompagne le plus souvent le Δ10-THC. Les analyses courantes ne séparant pas les deux énantiomères, la part exacte de la forme (S) dans ces produits reste inconnue.

InChIKey

NEBZNJDFIPBXCS-AWEZNQCLSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le (S)-Δ3-THC, aussi noté (S)-Δ6a,10a-THC, déplace la double liaison du Δ9-THC vers la jonction des cycles : le squelette s'aplanit et les deux carbones asymétriques de jonction disparaissent, ne laissant qu'un centre stéréogène en C9. Cette modification ne supprime pas l'affinité pour le récepteur CB1, au contraire : la seule mesure publiée, en 2014, donne 5 nM sur le CB1 humain pour la forme (S) et 29 nM pour la forme (R), et les essais au [35S]GTPγS classent la série parmi les agonistes partiels, statut identique à celui du Δ9-THC et distinct de l'agonisme complet des cannabinoïdes de synthèse. La stéréosélectivité est le fait le mieux établi de ce dossier : chez le volontaire humain, l'énantiomère (S) a produit des effets psychiques qualitativement comparables à ceux du Δ9-THC mais de trois à six fois moins puissants, tandis que l'énantiomère (R) s'est révélé inactif et que le mélange des deux n'a pas augmenté l'effet. Chez le pigeon entraîné à discriminer le Δ9-THC, les esters acétates des deux énantiomères se substituent au Δ9-THC, la forme (1S) étant nettement la plus puissante. Au-delà de ces travaux anciens, le dossier est mince : la pharmacocinétique humaine n'a jamais été décrite, le métabolisme propre à cet isomère n'a pas été caractérisé, et ni l'affinité pour le CB2 ni les cibles TRPV1, GPR55, PPARγ et 5-HT1A ne sont documentées pour cette molécule.

Aucune voie enzymatique connue : le chanvre ne produit pas cet isomère. La molécule est obtenue par voie chimique, soit par condensation d'un résorcinol avec la pulégone, soit par isomérisation d'autres tétrahydrocannabinols en milieu acide. Ces voies donnent le racémique, et l'obtention de l'énantiomère (S) seul suppose de partir d'un précurseur déjà résolu.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

Le (S)-Δ3-THC n'est pas un produit du chanvre : aucune enzyme de la plante ne le forme et il ne figure pas parmi les cannabinoïdes isolés de Cannabis sativa. Il provient exclusivement de la chimie de laboratoire. Sur le terrain, le Δ6a,10a-THC apparaît comme sous-produit des procédés de conversion employés pour fabriquer d'autres isomères du THC, et les laboratoires officiels l'ont retrouvé dans des liquides de vapotage saisis, où il accompagne le plus souvent le Δ10-THC. Les analyses courantes ne séparant pas les deux énantiomères, la part exacte de la forme (S) dans ces produits reste inconnue.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Cannabinoïde de type THC : squelette dibenzo[b,d]pyrane, chaîne latérale pentyle en position 3, double liaison portée par la jonction des cycles 6a,10a. Ce déplacement aplanit le système et supprime les deux carbones asymétriques de jonction du Δ9-THC : il ne reste qu'un seul centre stéréogène, le carbone 9 porteur du méthyle, si bien que la molécule existe en deux énantiomères, (9S) et (9R). Cette fiche décrit uniquement la forme (S). L'ancienne numérotation monoterpénique appelle ce composé Δ3-THC, la numérotation dibenzopyrane Δ6a,10a-THC.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'a été publiée pour cet isomère. Le comité d'experts de l'OMS relève que les données propres aux isomères du THC sont rares et raisonne par analogie : comme les autres tétrahydrocannabinols, la molécule est très lipophile, donc absorbée et distribuée vers le cerveau par voie orale, inhalée ou parentérale, avec un métabolisme initial hépatique assuré par les cytochromes P450. Le fait que la forme fumée ait produit des effets psychiques chez le volontaire humain établit au moins qu'elle atteint le système nerveux central. Demi-vie, biodisponibilité et volume de distribution restent inconnus.

Le métabolisme propre au Δ6a,10a-THC n'a été caractérisé ni chez l'humain ni chez l'animal. Le comité d'experts de l'OMS considère que le squelette tétrahydrocannabinol commun laisse attendre les mêmes réactions que pour les autres isomères, c'est-à-dire une hydroxylation initiale par les cytochromes P450 hépatiques, suivie d'une oxydation puis d'une conjugaison. Mais aucun métabolite de ce composé n'a été identifié à ce jour, et aucun marqueur urinaire spécifique n'a été validé.

Le profil toxicologique n'est pas établi, et les seules données disponibles portent sur la forme racémique. Chez la souris, l'administration intraveineuse à forte dose n'a pas entraîné de mortalité, ce que le comité d'experts de l'OMS interprète comme une toxicité aiguë faible. Chez le lapin génétiquement sensible aux convulsions induites par le Δ9-THC, le composé s'est montré environ quinze fois moins puissant que le Δ9-THC. Chez l'humain, les quelques volontaires exposés par voie fumée dans les années 1970 et 1980 ont rapporté des effets moins marqués et plus brefs que ceux du Δ9-THC, avec sensations vertigineuses, engourdissements du visage et des extrémités, fatigue, sueurs froides et somnolence ; aucune étude systématique de tolérance ou de sécurité n'a jamais été conduite. Le risque concret aujourd'hui ne tient pas à la molécule pure mais aux produits : lorsqu'un Δ6a,10a-THC se trouve dans un liquide de vapotage, il n'est pas déclaré sur l'étiquette et s'accompagne d'autres isomères ainsi que de résidus de réaction non caractérisés.

La chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, après dérivation triméthylsilylée, sépare le Δ6a,10a-THC des autres isomères du THC : son spectre de masse se distingue par une fragmentation nettement plus faible et moins d'ions de masse élevée. C'est par cette voie qu'un laboratoire fédéral américain l'a identifié dans des liquides de vapotage saisis, à des teneurs notables dans une partie des échantillons et à l'état de traces dans beaucoup d'autres. Limite importante : sur colonne achirale, les énantiomères (9S) et (9R) coéluent complètement, si bien qu'une analyse de routine confirme la présence du Δ6a,10a-THC sans dire lequel des deux énantiomères est en cause. Les méthodes plus anciennes reposaient sur la chromatographie sur couche mince, la chromatographie liquide et les tests microcristallins.

1. 1.Rosati O, Messina F, Pelosi A, Curini M, Petrucci V, Gertsch J, Chicca A. One-pot heterogeneous synthesis of Δ3-tetrahydrocannabinol analogues and xanthenes showing differential binding to CB1 and CB2 receptors. European Journal of Medicinal Chemistry, 2014PMID 25072877
2. 2.Hollister LE, Gillespie HK, Mechoulam R, Srebnik M. Human pharmacology of 1S and 1R enantiomers of delta-3-tetrahydrocannabinol. Psychopharmacology, 1987PMID 2819920
3. 3.Järbe TU, Hiltunen AJ, Mechoulam R, Srebnik M, Breuer A. Separation of the discriminative stimulus effects of stereoisomers of Δ2- and Δ3-tetrahydrocannabinols in pigeons. European Journal of Pharmacology, 1988PMID 2850933
4. 4.OMS, Expert Committee on Drug Dependence. Isomers of THC : Critical Review Report, 41e réunion, 2018 (sections Chimie, Pharmacologie et Toxicologie consacrées au Δ6a,10a-THC)
5. 5.ECDD Information Repository. Tetrahydrocannabinol (including six isomers)
6. 6.Ciolino LA, Ranieri TL, Brueggemeyer JL, Taylor AM, Mohrhaus AS. EVALI Vaping Liquids Part 1 : GC-MS Cannabinoids Profiles and Identification of Unnatural THC Isomers. Frontiers in Chemistry, 2021PMID 34631667
7. 7.Consroe P, Martin AR, Fish BS. Use of a potential rabbit model for structure-behavioral activity studies of cannabinoids. Journal of Medicinal Chemistry, 1982PMID 7086846
8. 8.PubChem CID 71587360, delta3-Tetrahydrocannabinol, (S)- (identifiants, synonymes, UNII PYI73UAY3K)
9. 9.ChEMBL CHEMBL3329945, structure et clé InChI de l'énantiomère (S)
10. 10.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV (Légifrance)