RCS-4 ortho isomer

Formule

C₂₁H₂₃NO₂

Masse molaire

321.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

57507911

Première description

La famille des benzoylindoles remonte aux travaux sur les aminoalkylindoles des années 1980, dont est issue la pravadoline (WIN 48,098). Ce régio-isomère du RCS-4 apparaît ensuite sur le marché des produits psychoactifs de synthèse : il figure dès 2012 dans le panel de vingt-deux cannabinoïdes de synthèse dosés dans les cheveux par Hutter et ses collègues, et sa pharmacologie sur les récepteurs cannabinoïdes est décrite en 2015 par Banister et ses collègues, dans leur étude des régio-isomères et des homologues du RCS-4.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de toute autre plante. Elle dérive de la chimie des aminoalkylindoles et circule comme substance produite pour le marché des nouveaux produits psychoactifs, où elle est pulvérisée sur des végétaux inertes puis vendue sous des appellations qui ne mentionnent pas sa composition.

InChIKey

NJRFLQZVMFTRAS-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le RCS-4 ortho isomère appartient aux benzoylindoles, la famille d'agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes issue des recherches sur les aminoalkylindoles. Il s'agit du régio-isomère du RCS-4 : le groupe méthoxy occupe la position 2 du cycle benzoyle au lieu de la position 4. Les données curées par ChEMBL pour cette molécule exacte situent son activité agoniste à une CE50 de 54 nM sur le récepteur CB1 humain et de 6,9 nM sur le récepteur CB2 humain, mesurées sur cellules AtT-20 coexprimant les canaux GIRK, soit une puissance nanomolaire sur les deux récepteurs. La différence décisive avec le THC ne tient pas à la puissance mais à l'efficacité : les agonistes synthétiques de cette classe activent pleinement le récepteur CB1, alors que le THC n'en est qu'un agoniste partiel, ce qui supprime le plafond d'effet propre au cannabis et explique la gravité des intoxications rapportées avec ces produits. Pour ce régio-isomère précis, les sources consultées documentent la puissance sans détailler l'efficacité maximale. Aucune étude clinique, aucune donnée de pharmacocinétique humaine et aucune série de cas ne le concernent : les données humaines manquent, et les travaux publiés sur le RCS-4 lui-même ne peuvent pas lui être transposés.

Aucune voie de biosynthèse : la molécule n'existe dans aucun organisme vivant. Elle est obtenue par voie purement synthétique, par acylation d'un indole N-alkylé au moyen d'un dérivé d'acide benzoïque porteur d'un méthoxy en position ortho.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de toute autre plante. Elle dérive de la chimie des aminoalkylindoles et circule comme substance produite pour le marché des nouveaux produits psychoactifs, où elle est pulvérisée sur des végétaux inertes puis vendue sous des appellations qui ne mentionnent pas sa composition.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Benzoylindole, sous-ensemble des aminoalkylindoles : noyau indole N-pentylé portant en position 3 un pont carbonyle relié à un phényle méthoxylé en ortho. Régio-isomère de position du RCS-4.

Aucune donnée de pharmacocinétique, humaine ou animale, n'a été publiée pour ce régio-isomère. Les études de distribution et d'élimination disponibles portent sur le RCS-4, l'isomère para, et ne peuvent pas lui être transposées.

Le métabolisme de ce régio-isomère n'a pas été caractérisé. Des profils métaboliques détaillés existent pour le RCS-4, l'isomère para, obtenus sur hépatocytes humains et sur urine, mais ces résultats appartiennent à cette autre molécule et ne décrivent pas celle-ci.

Aucun cas clinique, aucune intoxication et aucun décès ne sont rapportés dans la littérature pour ce composé précis, et les données humaines manquent. Le risque se déduit de sa classe : les agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes activent pleinement le récepteur CB1, sans le plafond d'effet du THC, et les séries publiées sur d'autres membres de cette classe documentent convulsions, delirium, tachyarythmies, vomissements incoercibles, atteintes rénales aiguës et décès. Ces observations concernent d'autres molécules, pas celle-ci. Le danger propre à ces produits tient aussi à leur présentation : le principe actif est déposé de façon inégale sur des végétaux et vendu sous des étiquettes trompeuses, parfois comme produit au CBD, si bien que la personne qui les consomme ignore ce qu'elle absorbe.

Le composé est intégré aux méthodes forensiques usuelles. Hutter et ses collègues l'ont inclus, sous le nom de RCS-4 ortho isomère, dans une méthode de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem dosant vingt-deux cannabinoïdes de synthèse dans les cheveux, avec une limite de quantification de 0,5 picogramme par milligramme pour la plupart des composés. Akutsu et ses collègues l'ont ensuite intégré à une bibliothèque de soixante-deux cannabinoïdes de synthèse analysés par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en ionisation par photons, technique qui fournit l'ion moléculaire et aide à séparer les isomères. La difficulté analytique centrale est précisément là : le RCS-4 et ses isomères de position partagent la même masse et des fragmentations très proches, de sorte que seule une séparation chromatographique adaptée permet de les distinguer.

1. 1.Banister SD et al., Structure-activity relationships of synthetic cannabinoid designer drug RCS-4 and its regioisomers and C4 homologues, Forensic Toxicology, 2015, 33:355-366DOI 10.1007/s11419-015-0282-9
2. 2.ChEMBL, activités du composé CHEMBL4069848 : agonisme CB1 et CB2 sur cellules AtT-20/GIRK
3. 3.Spinelli F et al., Perspectives of Cannabinoid Type 2 Receptor (CB2R) Ligands in Neurodegenerative Disorders, Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60:9913-9931 (document source des valeurs curées par ChEMBL)PMID 28608697
4. 4.Hutter M, Kneisel S, Auwärter V, Neukamm MA, Determination of 22 synthetic cannabinoids in human hair by liquid chromatography-tandem mass spectrometry, Journal of Chromatography B, 2012, 903:95-101PMID 22835826
5. 5.Akutsu M, Sugie KI, Saito K, Analysis of 62 synthetic cannabinoids by gas chromatography-mass spectrometry with photoionization, Forensic Toxicology, 2017PMID 28127409
6. 6.ONUDC, Early Warning Advisory on New Psychoactive Substances, fiche substance RCS-4 ortho isomer
7. 7.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (version consolidée)
8. 8.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026
9. 9.PubChem, CID 57507911, synonymes déposés (RCS-4 ortho isomer, RCS-4 2-methoxy isomer, RCS-2)
10. 10.Adams AJ et al., Zombie Outbreak Caused by the Synthetic Cannabinoid AMB-FUBINACA in New York, New England Journal of Medicine, 2017, 376:235-242 (données portant sur un autre cannabinoïde de synthèse, citées pour le risque de classe)PMID 27973993