PravadolinePravadoline (WIN 48098)

Formule

C₂₃H₂₆N₂O₃

Masse molaire

378.50 g·mol⁻¹

CAS

92623-83-1

PubChem CID

56463

Première description

Développée dans les années 1980 par le groupe de recherche Sterling comme anti-inflammatoire non stéroïdien inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, la pravadoline est à l'origine d'une découverte accidentelle majeure. Son effet analgésique apparaissait à des doses dix fois inférieures à la dose anti-inflammatoire efficace, écart inexplicable par la seule inhibition de la cyclooxygénase, et il n'était pas levé par la naloxone, ce qui excluait une action opioïde. L'explication est venue de la pharmacologie cannabinoïde : la pravadoline s'est révélée être le premier représentant d'une classe entièrement nouvelle d'agonistes des récepteurs cannabinoïdes, les aminoalkylindoles.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant. Elle a été conçue dans un programme pharmaceutique et n'a pas de présence significative sur le marché des produits de consommation ; sa descendance chimique, en revanche, a essaimé bien au-delà du laboratoire.

InChIKey

MEUQWHZOUDZXHH-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

La pravadoline (WIN 48098) est la molécule fondatrice des aminoalkylindoles, et par là de la lignée entière des cannabinoïdes de synthèse à noyau indole. Conçue par le groupe Sterling dans les années 1980 comme anti-inflammatoire non stéroïdien apparenté à l'indométacine, elle inhibait effectivement la synthèse des prostaglandines. L'anomalie tenait à son effet analgésique, obtenu à des doses dix fois plus faibles que la dose anti-inflammatoire et insensible à la naloxone : ni la cyclooxygénase ni les récepteurs opioïdes ne pouvaient en rendre compte. La pravadoline s'est révélée agoniste des récepteurs cannabinoïdes, première d'une classe chimique alors inconnue. L'optimisation de la série a ensuite dissocié les deux activités, l'effet sur les prostaglandines s'effaçant à mesure que l'activité CB1 se renforçait, et a conduit au WIN 55,212-2, agoniste de référence encore utilisé aujourd'hui, puis aux séries JWH qui ont alimenté le marché des faux cannabis. Le développement clinique de la pravadoline elle-même a été abandonné.

Aucune voie biologique. La pravadoline est un aminoalkylindole obtenu par synthèse : un noyau indole porte en position 1 une chaîne morpholinoéthyle, en position 2 un méthyle, et en position 3 une fonction cétone reliant un cycle 4-méthoxyphényle. Elle est décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant. Elle a été conçue dans un programme pharmaceutique et n'a pas de présence significative sur le marché des produits de consommation ; sa descendance chimique, en revanche, a essaimé bien au-delà du laboratoire.

Statut

Non listé

Aminoalkylindole, prototype de la classe. Le noyau indole porte une chaîne 2-(morpholin-4-yl)éthyle sur l'azote en position 1, un méthyle en position 2, et une cétone aroyle en position 3 reliée à un 4-méthoxyphényle. Le remplacement ultérieur de cette tête méthoxyphényle par un naphtalène a donné les naphtoylindoles, dont le JWH-018 : toute la nomenclature moderne des cannabinoïdes de synthèse à cœur indole descend de ce squelette.

La molécule a été évaluée par voie orale chez l'animal, avec une inhibition de la synthèse des prostaglandines mesurable ex vivo après administration orale. Elle a fait l'objet d'un développement clinique comme antalgique, abandonné depuis, et aucun profil pharmacocinétique humain de référence n'est aujourd'hui publiquement documenté sous une forme exploitable.

Le métabolisme humain de la pravadoline n'est pas caractérisé dans la littérature accessible. La structure offre plusieurs sites d'attaque attendus, dont la O-déméthylation du groupement méthoxy et l'oxydation du cycle morpholine, mais ces voies relèvent de l'attente de classe et non d'une observation publiée pour ce composé.

Aucun signalement d'intoxication n'est associé à la pravadoline elle-même, qui n'a pas circulé comme produit de consommation. Son intérêt est historique et pharmacologique. Le risque réel de la classe qu'elle a inaugurée est porté par ses descendants optimisés, agonistes complets de très haute affinité responsables de la morbidité observée avec les faux cannabis.

La pravadoline n'est pas recherchée en toxicologie de routine et n'est pas détectée par les immunoessais cannabis. Elle sert surtout de référence chromatographique dans les bibliothèques spectrales des laboratoires travaillant sur la série des aminoalkylindoles, où elle marque l'origine structurale de la famille.

1. 1.PubChem CID 56463 : pravadoline, identifiants et propriétés
2. 2.The Spicy Story of Cannabimimetic Indoles (revue, Molecules 2021)