PGE2-EA

Formule

C₂₂H₃₇NO₅

Masse molaire

395.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

35021785

Première description

Décrit en 1997 par Yu, Ives et Ramesha dans le Journal of Biological Chemistry : ces auteurs ont montré que la cyclo-oxygénase 2 humaine recombinante, contrairement à la cyclo-oxygénase 1, oxygène l'anandamide et en fait majoritairement le PGE2 éthanolamide, aussi bien sur enzyme purifiée que dans des cellules exprimant la COX-2. Le terme « prostamide », qui désigne cette classe de prostaglandines amidifiées, a été popularisé ensuite par l'équipe de D. F. Woodward chez Allergan, dans le sillage des travaux sur le bimatoprost.

Origine

Métabolite endogène, absent du chanvre : le prostamide E2 ne se trouve dans aucune variété de cannabis et n'est pas un phytocannabinoïde. Il se forme dans les tissus animaux à partir de l'anandamide, dans les endroits où la cyclo-oxygénase 2 est présente ou induite, notamment lors de l'inflammation, dans la médullaire rénale et dans la cornée. Sa formation a été démontrée sur enzyme recombinante, sur cellules exprimant la COX-2 et sur tissus animaux, en particulier chez les souris dépourvues de FAAH, où la voie concurrente d'hydrolyse de l'anandamide est absente. Les concentrations endogènes de base restent très basses et difficiles à mesurer.

InChIKey

GKKWUSPPIQURFM-XXHBNTRVSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le prostamide E2 est le principal produit d'oxygénation de l'anandamide par la cyclo-oxygénase 2, une réaction que la cyclo-oxygénase 1 ne catalyse pas, décrite en 1997. Contrairement à sa molécule mère, il ne montre pas d'affinité utile pour les récepteurs CB1 et CB2, n'active pas le canal TRPV1 et n'interfère ni avec la FAAH ni avec la recapture de l'anandamide : l'amidification du squelette prostaglandine par l'éthanolamine crée une pharmacologie propre. Sur les récepteurs prostanoïdes, les résultats divergent selon les équipes, entre des affinités faibles mesurées sur EP1 à EP4, deux à trois ordres de grandeur sous celles de la PGE2, et l'absence d'interaction significative avec les récepteurs prostanoïdes humains recombinants. L'hypothèse dominante reste celle de sites « prostamide » distincts, solidement établis pour le prostamide F2alpha mais encore présumés pour le prostamide E2. Sa mauvaise reconnaissance par la 15-hydroxyprostaglandine déshydrogénase et sa résistance à l'hydrolyse lui donnent une durée de vie plus longue que celle de la PGE2, ce qui rend plausible une action à distance de son site de formation. Les effets rapportés, baisse de la pression artérielle moyenne et hausse du débit sanguin rénal chez le rat, inhibition de la production d'IL-12p40 sur cellules, restent des observations animales ou cellulaires : la pertinence physiologique chez l'humain n'est pas établie et les données humaines manquent.

L'anandamide est oxygénée par la cyclo-oxygénase 2, réaction que la cyclo-oxygénase 1 ne catalyse pas, ce qui donne un intermédiaire PGH2 éthanolamide. Une prostaglandine E synthase convertit ensuite cet intermédiaire en prostamide E2. La voie n'opère donc que dans les tissus où la COX-2 est exprimée, et elle entre en concurrence directe avec l'hydrolyse de l'anandamide par la FAAH : bloquer la FAAH réoriente une partie du flux vers les prostamides.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Endocannabinoïde

Origine

Métabolite endogène, absent du chanvre : le prostamide E2 ne se trouve dans aucune variété de cannabis et n'est pas un phytocannabinoïde. Il se forme dans les tissus animaux à partir de l'anandamide, dans les endroits où la cyclo-oxygénase 2 est présente ou induite, notamment lors de l'inflammation, dans la médullaire rénale et dans la cornée. Sa formation a été démontrée sur enzyme recombinante, sur cellules exprimant la COX-2 et sur tissus animaux, en particulier chez les souris dépourvues de FAAH, où la voie concurrente d'hydrolyse de l'anandamide est absente. Les concentrations endogènes de base restent très basses et difficiles à mesurer.

Statut

Endogène

Prostaglandine E2 amidifiée en position C1 par l'éthanolamine, soit une prostaglandine éthanolamide de la famille des prostamides. Le squelette reste celui d'un éicosanoïde à cycle cyclopentanone portant une chaîne oméga hydroxylée, la neutralité électrique de la fonction amide remplaçant l'acide carboxylique libre de la PGE2.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine. Chez l'animal, la fonction éthanolamide en C1 gêne l'oxydation par la 15-hydroxyprostaglandine déshydrogénase, si bien que le prostamide E2 persiste nettement plus longtemps que la PGE2 : il reste détectable dans le plasma de rat plusieurs heures après administration, avec une demi-vie d'élimination supérieure à celle de la prostaglandine correspondante. Administré par voie intraveineuse chez le rat, il abaisse la pression artérielle moyenne et augmente le débit sanguin rénal. Cette stabilité relative rend plausible une action à distance du site de formation, mais aucune étude clinique n'existe.

Le prostamide E2 est un très mauvais substrat de la FAAH et n'est pratiquement pas reconverti en PGE2 libre : la conversion en prostaglandines reste inférieure à quelques pour cent après incubation prolongée avec des homogénats tissulaires. Il est également mal reconnu par la 15-hydroxyprostaglandine déshydrogénase, l'enzyme qui inactive habituellement les prostaglandines, ce qui explique sa persistance relative. Il n'inhibe pas la dégradation ni la recapture de l'anandamide. Les voies d'élimination terminales chez l'humain ne sont pas décrites.

Aucune donnée de toxicologie humaine. Le prostamide E2 n'est pas un produit de consommation : c'est un métabolite endogène et un réactif de laboratoire, sans usage récréatif documenté, sans cas d'intoxication rapporté et sans signalement de réduction des risques. Les travaux animaux relèvent surtout des effets cardiovasculaires, baisse de la pression artérielle moyenne et hausse du débit sanguin rénal chez le rat, ainsi qu'une possible contribution à la transmission de la douleur inflammatoire, décrite surtout pour le prostamide F2alpha voisin lors de l'inhibition de la FAAH. Aucune étude de toxicité réglementaire n'a été publiée et les données humaines manquent.

Le dosage repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, avec des transitions de fragmentation spécifiques permettant de distinguer le prostamide E2 de la PGE2 libre et des autres prostamides. Les niveaux endogènes de base sont très faibles et souvent sous la limite de détection : dans la cornée de lapin, les prostamides ne deviennent mesurables qu'après apport d'anandamide, et chez la souris les concentrations tissulaires augmentent surtout en l'absence de FAAH. La molécule ne présente aucun intérêt en toxicologie médico-légale et ne figure dans aucun panel de dépistage.

1. 1.Yu M, Ives D, Ramesha CS. Synthesis of prostaglandin E2 ethanolamide from anandamide by cyclooxygenase-2. J Biol Chem. 1997;272(34):21181-6.PMID 9261124
2. 2.Ross RA, Craib SJ, Stevenson LA, et al. Pharmacological characterization of the anandamide cyclooxygenase metabolite: prostaglandin E2 ethanolamide. J Pharmacol Exp Ther. 2002;301(3):900-7.PMID 12023517
3. 3.Matias I, Chen J, De Petrocellis L, et al. Prostaglandin ethanolamides (prostamides): in vitro pharmacology and metabolism. J Pharmacol Exp Ther. 2004;309(2):745-57.PMID 14757851
4. 4.Ritter JK, Li C, Xia M, et al. Production and actions of the anandamide metabolite prostamide E2 in the renal medulla. J Pharmacol Exp Ther. 2012;342(3):770-9.PMID 22685343
5. 5.Correa F, Docagne F, Clemente D, et al. Anandamide inhibits IL-12p40 production by acting on the promoter repressor element GA-12: possible involvement of the COX-2 metabolite prostamide E2. Biochem J. 2008.PMID 17961121
6. 6.Ligresti A, Martos J, Wang J, et al. Prostamide F2alpha receptor antagonism combined with inhibition of FAAH may block the pro-inflammatory mediators formed following selective FAAH inhibition. Br J Pharmacol. 2014.PMID 24102214
7. 7.Urquhart P, Wang J, Woodward DF, Nicolaou A. Identification of prostamides, fatty acyl ethanolamines, and their biosynthetic precursors in rabbit cornea. J Lipid Res. 2015.PMID 26031663
8. 8.Weber A, et al. Formation of prostamides from anandamide in FAAH knockout mice analyzed by HPLC with tandem mass spectrometry. J Lipid Res. 2004.PMID 14729864
9. 9.PubChem, composé CID 35021785 (prostaglandin E2 ethanolamide)
10. 10.Légifrance, arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV