PALDA

Formule

C₂₄H₄₁NO₃

Masse molaire

391.60 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

16759163

Première description

Mis en évidence en 2003 par Chu et ses collègues, par spectrométrie de masse, dans des extraits de striatum bovin, aux côtés du N-oléoyl-dopamine et du N-stéaroyl-dopamine, dans le prolongement de la caractérisation du NADA en 2002. Son rôle de composant dit « entourage » a été décrit en 2004 par De Petrocellis, Di Marzo et leurs collaborateurs.

Origine

Lipide endogène des mammifères, absent du cannabis et de toute source végétale documentée. Le PALDA a été identifié dans le tissu nerveux bovin, en particulier le striatum, puis retrouvé chez le rat ; il y est présent à l'état de traces, sans concentration précise publiée.

InChIKey

TWJJFOWLTIEYFO-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le PALDA appartient à la famille des N-acyl-dopamines, dont le chef de file est le NADA. Contrairement à ce dernier, il n'active pas le canal TRPV1 : dans les cellules HEK293 exprimant le récepteur il ne provoque aucune entrée de calcium, et injecté chez le rat il ne produit ni comportement douloureux spontané ni hyperalgésie thermique. Son activité documentée est indirecte : de 0,1 à 10 µM, il fait passer la CE50 du NADA sur TRPV1 d'environ 90 nM à environ 30 nM et potentialise également l'anandamide, comportement qualifié d'effet « entourage ». Aucune affinité notable n'a été rapportée pour CB1 ou CB2. En dehors de la voie vanilloïde, un travail sur mastocytes RBL-2H3 désigne le PALDA comme la plus active des N-acyl-dopamines étudiées contre la dégranulation déclenchée par les complexes IgE, avec une inhibition de la libération de bêta-hexosaminidase et de TNF-alpha de l'ordre de quelques micromolaires, accompagnée d'une baisse de phosphorylation de Syk, ERK1/2, Akt, cPLA2 et 5-lipoxygénase. L'ensemble reste confiné à la cellule et à l'animal : les données humaines manquent entièrement, aucune étude clinique n'existe, et le devenir de la molécule administrée de l'extérieur n'a pas été caractérisé.

Formation par conjugaison amide entre la dopamine et l'acide palmitique. Deux voies sont proposées pour la famille des N-acyl-dopamines : une condensation catalysée par l'amide hydrolase des acides gras (FAAH) lorsque les substrats sont abondants, et une voie passant par un N-acyl-tyrosine transformé par la tyrosine hydroxylase puis par la décarboxylase des acides aminés aromatiques. Pour le PALDA lui-même, la voie exacte n'est pas démontrée.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Endocannabinoïde

Origine

Lipide endogène des mammifères, absent du cannabis et de toute source végétale documentée. Le PALDA a été identifié dans le tissu nerveux bovin, en particulier le striatum, puis retrouvé chez le rat ; il y est présent à l'état de traces, sans concentration précise publiée.

Statut

Endogène

N-acyl-dopamine (amide d'acide gras), conjugué de l'acide palmitique C16:0 et de la dopamine ; congénère saturé du NADA au sein de la famille des endovanilloïdes.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine. Amide lipophile à chaîne saturée en C16, le PALDA est très peu soluble en milieu aqueux et fortement associé aux membranes, ce qui limite sa diffusion libre. Les seules mesures disponibles dans la famille des N-acyl-dopamines portent sur le N-oléoyl-dopamine chez le rongeur, où le passage vers le tissu cérébral après administration systémique reste faible. Ni biodisponibilité orale, ni demi-vie, ni volume de distribution n'ont été publiés pour cette molécule.

Non caractérisé directement. Par analogie avec les autres N-acyl-dopamines, deux voies sont attendues : l'hydrolyse de la liaison amide par la FAAH, qui libère dopamine et acide palmitique, et la O-méthylation du noyau catéchol par la COMT, seule voie confirmée expérimentalement pour le N-oléoyl-dopamine. La sulfatation et la glucuronoconjugaison du catéchol sont plausibles mais n'ont pas été documentées pour le PALDA.

Aucune étude de toxicité réglementaire, aucun rapport de cas humain, aucun signalement de toxicité aiguë. Chez le rat, le PALDA administré en périphérie s'est révélé inactif dans les tests de douleur thermique, à la différence du NADA et du N-oléoyl-dopamine. Le signal à retenir n'est donc pas une toxicité propre mais un effet de potentialisation : en abaissant le seuil d'activation de TRPV1 par le NADA, la molécule peut amplifier des réponses nociceptives et inflammatoires, ce qui a été observé pour son congénère stéaroylé lors d'une co-injection. La sécurité chez l'humain n'est pas établie.

Identification et quantification par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, technique employée lors de sa mise en évidence dans les extraits de striatum bovin. La molécule n'est ciblée par aucun dépistage toxicologique de routine et n'apparaît dans aucune méthode forensique standardisée ; recherchée, elle ne serait pas distinguable d'un fond endogène.

1. 1.Chu CJ et al., N-oleoyldopamine, a novel endogenous capsaicin-like lipid that produces hyperalgesia, J Biol Chem 2003 (identification du PALDA dans le striatum bovin)PMID 12569099
2. 2.De Petrocellis L et al., Actions of two naturally occurring saturated N-acyldopamines on TRPV1 channels, Br J Pharmacol 2004;143:251-256PMID 15289293
3. 3.Connor M, Vaughan CW, Vandenberg RJ, N-acyl amino acids and N-acyl neurotransmitter conjugates, Br J Pharmacol 2010;160:1857-1871PMID 20649585
4. 4.Yoo JM, Park ES, Kim MR, Sok DE, Inhibitory effect of N-acyl dopamines on IgE-mediated allergic response in RBL-2H3 cells, Lipids 2013;48:383-393PMID 23377981
5. 5.Grabiec U, Dehghani F, N-arachidonoyl dopamine: a novel endocannabinoid and endovanilloid, Cannabis Cannabinoid Res 2017;2:183-196
6. 6.Zajac D et al., Metabolism of N-acylated-dopamine, PLOS ONE 2014DOI 10.1371/journal.pone.0085259
7. 7.PubChem, N-palmitoyldopamine, CID 16759163