NM-2201

Formule

C₂₄H₂₂FNO₂

Masse molaire

375.40 g·mol⁻¹

CAS

2042201-16-9

PubChem CID

91864534

Première description

La molécule n'a pas d'inventeur académique : elle est apparue directement sur le marché des mélanges à fumer. L'administration antidrogue des États-Unis situe sa première identification dans des saisies en novembre 2012, et le laboratoire criminalistique de l'armée américaine a rapporté ses premiers cas positifs en octobre 2014. Sur le plan scientifique, Shevyrin et ses collaborateurs ont décrit en novembre 2014 la série des indole-3-carboxylates apparus dans les mélanges à fumer, puis Kondrasenko, Goncharov, Dugaev et Rubaylo ont publié en décembre 2015 un rapport dédié au CBL-2201, réunissant les données de résonance magnétique nucléaire, d'infrarouge et de chromatographie gazeuse nécessaires à son identification. La nomenclature systématique retenue par l'observatoire européen la désigne également par le code NA-5F-PIC.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant. Aucune plante n'en produit et aucun produit au cannabidiol vendu légalement n'en contient. Les services douaniers et policiers américains décrivent une fabrication en Chine, une importation en vrac sous forme de poudre, puis une reprise par des ateliers clandestins qui dissolvent cette poudre dans un solvant avant de la pulvériser sur un support végétal inerte ou de l'incorporer à un liquide pour cigarette électronique. Le produit fini circule sous des appellations d'encens ou d'herbe à fumer, avec la mention trompeuse « non destiné à la consommation humaine ». La répartition de la poudre sur le support est irrégulière, si bien que deux prises issues d'un même sachet peuvent délivrer des quantités très différentes.

InChIKey

PRGFSQYZCKCBQO-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le NM-2201 est l'ester naphtalén-1-ylique de l'acide 1-(5-fluoropentyl)indole-3-carboxylique, jumeau structural du 5F-PB-22 dont il ne diffère que par le remplacement du noyau quinoléine par un naphtalène. Hess et ses collaborateurs (Forensic Toxicology, 2016) le rangent parmi les constituants de « spice » les plus affins : Ki de 0,332 nM sur le récepteur CB1 humain et de 0,732 nM sur CB2, sans sélectivité entre les deux sous-types, et, en essai d'accumulation d'AMPc, une efficacité supérieure à celle de l'agoniste complet de référence CP55,940. Le Δ9-THC, mesuré dans le même système, n'est qu'un agoniste partiel, d'affinité nettement moindre : cet écart de puissance et d'efficacité est le cœur du risque. La même étude ne retrouve aucune activité sur les récepteurs orphelins GPR18 et GPR55, et rien n'a été publié sur TRPV1, PPARγ ou 5-HT1A. Chez la souris, la molécule reproduit les quatre effets de la tétrade cannabinoïde, induit une préférence de place conditionnée à faible dose puis une aversion à dose plus élevée, et un antagoniste de CB1 y précipite un syndrome de sevrage. Au-delà, les données humaines manquent : aucune étude clinique, aucune relation dose-effet établie, aucune pharmacocinétique mesurée chez l'être humain. La connaissance disponible repose sur des travaux in vitro, sur des modèles animaux et sur des observations médico-légales.

Aucune voie biosynthétique connue : le NM-2201 n'est produit par aucune plante ni aucun organisme vivant. Il relève de la seule synthèse organique clandestine, par estérification d'un acide indole-3-carboxylique portant une chaîne 5-fluoropentyle sur l'azote indolique avec le naphtalén-1-ol. La description reste ici volontairement limitée à la classe chimique.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant. Aucune plante n'en produit et aucun produit au cannabidiol vendu légalement n'en contient. Les services douaniers et policiers américains décrivent une fabrication en Chine, une importation en vrac sous forme de poudre, puis une reprise par des ateliers clandestins qui dissolvent cette poudre dans un solvant avant de la pulvériser sur un support végétal inerte ou de l'incorporer à un liquide pour cigarette électronique. Le produit fini circule sous des appellations d'encens ou d'herbe à fumer, avec la mention trompeuse « non destiné à la consommation humaine ». La répartition de la poudre sur le support est irrégulière, si bien que deux prises issues d'un même sachet peuvent délivrer des quantités très différentes.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Ester naphtalén-1-ylique de l'acide 1-(5-fluoropentyl)indole-3-carboxylique, sous-famille des 3-carboxylates d'indole parmi les agonistes de synthèse des récepteurs cannabinoïdes. Il ne diffère du 5F-PB-22 que par le remplacement du noyau quinoléine par un noyau naphtalène, et de l'AM-2201 que par le remplacement du pont cétone par un pont ester. Le code commercial CBL-2201 désigne la même molécule et n'a aucun rapport avec le cannabicyclol, dont l'abréviation usuelle est CBL.

Molécule très lipophile : les prédictions in silico publiées par Hess et ses collaborateurs la classent parmi les composés capables de franchir la barrière hémato-encéphalique. Le pont ester constitue le point faible du squelette. Sur microsomes hépatiques humains, la demi-vie mesurée n'est que de huit minutes, l'hydrolyse étant attribuée aux carboxylestérases hépatiques. La molécule mère n'a pas été retrouvée dans les urines de sujets dont l'exposition était pourtant confirmée, ce qui oblige à rechercher les métabolites plutôt que le composé parent. Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'a été conduite : ni demi-vie plasmatique, ni biodisponibilité, ni volume de distribution ne sont établis. Les usagers rapportent sur des forums une durée d'effet plus courte que celle du JWH-018, mention qui n'a évidemment aucune valeur de mesure.

Diao et ses collaborateurs ont caractérisé le métabolisme humain sur hépatocytes, puis vérifié leurs résultats sur deux urines authentiques de sujets exposés. Treize métabolites ont été identifiés. La voie dominante est l'hydrolyse du pont ester, qui libère d'un côté le naphtalén-1-ol, excrété sous forme de glucuronide, et de l'autre l'acide 1-(5-fluoropentyl)indole-3-carboxylique, désigné 5F-PI-COOH. S'y ajoutent des hydroxylations sur la chaîne fluoropentyle et sur le noyau indole, une défluoration oxydative et des glucuronoconjugaisons. Dans les urines, ce même acide est le métabolite prédominant après hydrolyse enzymatique des conjugués, et les auteurs le retiennent comme marqueur urinaire de référence. Ce marqueur présente une limite importante : le 5F-PB-22 produit exactement le même métabolite, si bien que sa détection isolée ne permet pas de dire laquelle des deux substances a été consommée.

Aucune étude toxicologique réglementaire n'existe, et aucun décès avec exposition analytiquement confirmée au seul NM-2201 n'a été retrouvé dans la littérature consultée. Les signaux disponibles restent néanmoins sérieux. L'administration antidrogue des États-Unis relie directement à cette substance des passages aux urgences associant sudation profuse, tachycardie, hypertension artérielle, convulsions, agitation, violence, nausées et troubles de la mémoire. Elle lui rattache également un épisode collectif survenu à Ocala, en Floride, en décembre 2015 : vingt-cinq à trente personnes ont été conduites à l'hôpital après des scènes de violence et des convulsions. Un cas britannique publié en 2017 décrit un homme de vingt-cinq ans sans antécédent, hospitalisé après avoir fumé un produit dont l'analyse a confirmé qu'il contenait du NM-2201 : aphasie, hémiparésie gauche, hypertonie, puis fièvre, sudation profuse, tachycardie, poussées hypertensives et probable crise convulsive, avec des lésions cérébrales multifocales évoquant une encéphalomyélite aiguë disséminée, quatorze jours de réanimation et une trachéotomie avant une récupération lente. Chez la souris, une étude a établi une dose létale médiane, retrouvé les quatre effets de la tétrade cannabinoïde et mis en évidence un syndrome de sevrage précipité par un antagoniste de CB1. Le risque principal tient à l'impossibilité de connaître la dose reçue : la poudre est répartie de façon inégale sur le support végétal et rien n'indique la composition réelle du produit. Les cas rapportés associent presque toujours plusieurs substances.

Les immunodosages cannabis usuels ne détectent pas cette molécule. Son identification dans les saisies est délicate : Kondrasenko et ses collaborateurs ont montré qu'une recherche automatique en bibliothèque de spectres de masse ne permet pas de la distinguer de façon fiable du dérivé quinoléin-8-ylique correspondant, c'est-à-dire du 5F-PB-22, et qu'une confirmation par résonance magnétique nucléaire à une et deux dimensions reste nécessaire. D'autres approches ont été validées pour discriminer ces analogues proches, notamment la chromatographie gazeuse couplée à une ionisation électronique froide, et la spectroscopie Raman associée à une analyse chimiométrique, cette dernière regroupant toutefois le NM-2201 et le FDU-PB-22 du fait de leur ressemblance structurale. En matrice biologique, la recherche repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse haute résolution et cible l'acide 5F-PI-COOH, la molécule mère étant absente des urines.

1. 1.Hess C, Schoeder CT, Pillaiyar T, Madea B, Müller CE. Pharmacological evaluation of synthetic cannabinoids identified as constituents of spice. Forensic Toxicol. 2016;34(2):329-343 (affinités CB1 et CB2 du NM-2201, essais GPR18 et GPR55)PMID 27429655
2. 2.Diao X, Carlier J, Zhu M, Pang S, Kronstrand R, Scheidweiler KB, Huestis MA. In vitro and in vivo human metabolism of a new synthetic cannabinoid NM-2201 (CBL-2201). Forensic Toxicol. 2017;35(1):20-32PMID 28286577
3. 3.Kondrasenko AA, Goncharov EV, Dugaev KP, Rubaylo AI. CBL-2201. Report on a new designer drug: Napht-1-yl 1-(5-fluoropentyl)-1H-indole-3-carboxylate. Forensic Sci Int. 2015;257:209-213PMID 26386336
4. 4.Shevyrin V, Melkozerov V, Nevero A, Eltsov O, Baranovsky A, Shafran Y. Synthetic cannabinoids as designer drugs: new representatives of indol-3-carboxylates series and indazole-3-carboxylates as novel group of cannabinoids. Forensic Sci Int. 2014;244:263-275PMID 25305529
5. 5.Samra K, Boon IS, Packer G, Jacob S. Lethal high: acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) triggered by toxic effect of synthetic cannabinoid black mamba. BMJ Case Rep. 2017 (produit analysé positif au NM-2201)PMID 28433979
6. 6.Li K, Xu D, Qiao Y, Kuai L, Luo X, Di B, Xu P. Assessment of pharmacological effects and abuse potential of 5F-EDMB-PICA, CUMYL-PEGACLONE, and NM-2201 in mice. Psychopharmacology (Berl). 2025;242(3):533-544PMID 39402377
7. 7.Bäckberg M et coll. Using in vitro receptor activity studies of synthetic cannabinoids to support the risk assessment of new psychoactive substances. Forensic Sci Int. 2023;348:111691 (panel suédois incluant le NM-2201)PMID 37116244
8. 8.Hill SL et coll. Human toxicity caused by indole and indazole carboxylate synthetic cannabinoid receptor agonists: from horizon scanning to notification. Clin Chem. 2018;64(2):346-354PMID 29038156
9. 9.Arrêté du 31 mars 2017 (NOR AFSP1710288A) modifiant l'arrêté du 22 février 1990, annexe IV, famille « Dérivés du 3-carboxylate indole » citant NM-2201 ou CBL-2201, Légifrance
10. 10.DEA, notice of intent du 30 mai 2018 : placement temporaire du NM2201 et de quatre autres cannabinoïdes de synthèse au tableau I (83 FR 24696), effets indésirables et épisode d'Ocala, Floride
11. 11.DEA, final rule du 10 juin 2021 : placement définitif du NM2201 (CBL2201) au tableau I, code 7221 (86 FR 30775)
12. 12.PubChem, Compound Summary CID 91864534, NM-2201