MN-18

Formule

C₂₃H₂₃N₃O

Masse molaire

357.40 g·mol⁻¹

CAS

1391484-80-2

PubChem CID

119058030

Première description

La molécule a été identifiée en 2014, avec son analogue fluoré, dans le cadre d'une surveillance continue des nouvelles substances psychoactives conduite au Japon. Les essais pharmacologiques in vitro réalisés alors ont montré une haute affinité pour les récepteurs cannabinoïdes humains CB1 et CB2. Le Japon et plusieurs autres pays l'ont classée dès 2014. Comme pour beaucoup de composés de cette génération, le contrôle a précédé la connaissance : aucune donnée de métabolisme humain n'existait, ce qui empêchait les laboratoires de confirmer une consommation, lacune comblée en 2017 par Xingxing Diao, Marilyn Huestis et leurs collaborateurs.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle a circulé sous forme de poudre pulvérisée sur un support végétal, dans des mélanges à fumer vendus comme encens ou herbes aromatiques. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol : la présence d'un cannabinoïde de synthèse dans un article vendu comme du CBD constitue une falsification.

InChIKey

UJKHLVOEXULDRU-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le MN-18 est un carboxamide d'indazole à tête naphtalénique, identifié au Japon en 2014 avec son analogue fluoré. Un point de nomenclature mérite d'être posé d'emblée, car l'erreur est répandue jusque dans des jeux de données de référence : ce composé n'est pas un carboxamide de carbazole. Le nom systématique retenu par PubChem comme la dénomination inscrite au texte réglementaire français désignent un indazole, et la distinction change à la fois la formule brute et le comportement analytique. La molécule est l'analogue indazolique du NNEI, aussi appelé MN-24, qui porte un indole à la même place. Les essais in vitro conduits lors de son identification donnent, pour elle et son analogue fluoré, des constantes d'inhibition comprises entre 1,65 et 3,86 nM sur les récepteurs humains CB1 et CB2, très au-dessus du tétrahydrocannabinol qui n'est lui qu'un agoniste partiel. Ce que la comparaison avec le NNEI apporte de plus intéressant est cinétique : l'étude de Kevin et de ses collaborateurs chez le rat mesure une demi-vie plasmatique de 5,40 heures pour le MN-18 contre 11,55 heures pour le NNEI, et observe que le MN-18 est éliminé plus vite bien qu'il subisse moins de biotransformations sur hépatocytes, dix métabolites contre vingt. L'échange d'un carbone de cycle contre un azote suffit donc à changer nettement le devenir du composé dans l'organisme. Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'existe : ni dose, ni tolérance, ni dépendance ne sont caractérisées.

Aucune voie biosynthétique connue : la molécule n'est produite par aucune plante ni aucun organisme vivant. Elle provient d'une synthèse organique, par couplage d'un acide 1-pentylindazole-3-carboxylique avec la 1-naphtylamine. La fabrication est décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle a circulé sous forme de poudre pulvérisée sur un support végétal, dans des mélanges à fumer vendus comme encens ou herbes aromatiques. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol : la présence d'un cannabinoïde de synthèse dans un article vendu comme du CBD constitue une falsification.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Indazole-3-carboxamide à tête naphtalénique : noyau indazole portant une chaîne n-pentyle sur son azote en position 1, relié en position 3 à un naphtalén-1-yle par une fonction carboxamide. Une confusion circule sur ce composé, y compris dans des jeux de données de référence, qui le décrivent comme un carboxamide de carbazole : c'est inexact. Le nom systématique retenu par PubChem et la dénomination reprise par le texte réglementaire français désignent tous deux un indazole. Le carbazole correspond à d'autres composés de la même famille de codes, et la distinction n'est pas cosmétique puisqu'elle change la formule brute comme le comportement analytique. La molécule est l'analogue indazolique du NNEI, également appelé MN-24, qui porte un indole à la même place.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus chez l'être humain. Les données disponibles proviennent du rat, où l'étude de Kevin et de ses collaborateurs mesure une demi-vie plasmatique de 5,40 heures, à comparer aux 11,55 heures du NNEI, son analogue indolique. Ces auteurs relèvent un résultat contre-intuitif : le MN-18 est éliminé plus rapidement in vivo alors qu'il subit moins de biotransformations que le NNEI lors des incubations sur hépatocytes. La stabilité du carboxamide, sans point de coupure hydrolytique comparable à l'ester des carboxylates quinoléinyles, distingue par ailleurs cette génération de la précédente.

Le métabolisme humain a été caractérisé en 2017 sur hépatocytes humains par spectrométrie de masse haute résolution. Treize métabolites ont été détectés pour le MN-18, les trois plus abondants étant l'acide 1-pentylindazole-3-carboxylique, le dérivé carbonylé de la chaîne pentyle et le dérivé hydroxylé sur le naphtalène. Une étude antérieure conduite sur hépatocytes en parallèle avec le NNEI avait identifié dix métabolites pour cette molécule, en notant l'absence d'hydroxylation du noyau indazolique et l'absence de désalkylation de la chaîne pentyle, deux voies pourtant observées sur l'analogue indolique ; deux conjugués glucuronidés ont été détectés. Cette différence de comportement métabolique entre l'indazole et l'indole illustre ce que l'échange d'un seul atome de cycle produit.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est celui de sa classe pharmacologique : agoniste de haute affinité des récepteurs cannabinoïdes, sans le plafond d'effet du tétrahydrocannabinol, catégorie associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. Les auteurs de l'étude de métabolisme rappellent d'ailleurs que leur travail visait à permettre de relier des effets indésirables observés à ces substances précises, ce qui suppose qu'une telle attribution restait impossible jusque-là. La poudre est pulvérisée sur un support végétal, à répartition très inégale d'une prise à l'autre, ce qui expose à des surdoses accidentelles.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Dans l'urine, la recherche porte sur les métabolites, principalement l'acide 1-pentylindazole-3-carboxylique, le dérivé carbonylé de la chaîne pentyle et le dérivé hydroxylé sur le naphtalène. Une précaution s'impose face à l'analogue fluoré : le 5F-MN-18 produit du 5'-hydroxy-MN-18 parmi ses métabolites les plus abondants, si bien qu'un marqueur commun aux deux molécules ne suffit pas à les départager. Une réserve identique vaut pour le NNEI, dont le squelette indolique donne des masses voisines.

1. 1.Diao X, Carlier J, Zhu M, Huestis MA. Human Hepatocyte Metabolism of Novel Synthetic Cannabinoids MN-18 and Its 5-Fluoro Analog 5F-MN-18. Clin Chem. 2017;63(11):1753-1763PMID 28821542
2. 2.Kevin RC, Lefever TW, Snyder RW et al. Kinetic and metabolic profiles of synthetic cannabinoids NNEI and MN-18. Drug Test Anal. 2018;10(1):137-147PMID 28834241
3. 3.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « MN-18 », famille des dérivés du 3-carboxamide indazole)
4. 4.PubChem, Compound Summary CID 119058030, MN-18