5F-MN-18

Formule

C₂₃H₂₂FN₃O

Masse molaire

375.40 g·mol⁻¹

CAS

1445581-91-8

PubChem CID

91936859

Première description

La molécule a été identifiée en 2014 avec le MN-18, dans le cadre d'une surveillance continue des nouvelles substances psychoactives conduite au Japon. Les essais in vitro réalisés alors ont établi une haute affinité pour les récepteurs cannabinoïdes humains, et le Japon comme plusieurs autres pays l'ont classée la même année. Son métabolisme humain, resté inconnu pendant trois ans malgré une prévalence croissante, a été caractérisé en 2017 par Xingxing Diao, Marilyn Huestis et leurs collaborateurs, précisément pour donner aux laboratoires les marqueurs qui leur manquaient.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle a circulé sous forme de poudre pulvérisée sur un support végétal, dans des mélanges à fumer vendus comme encens ou herbes aromatiques. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol.

InChIKey

XBSWUIWDRFCAGZ-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le 5F-MN-18 est l'analogue fluoré du MN-18, identifié avec lui au Japon en 2014, et les deux composés ont été classés dans plusieurs pays la même année. Il faut d'abord écarter une erreur courante : ce n'est pas un carboxamide de carbazole, comme certains jeux de données le décrivent, mais un carboxamide d'indazole, ce que confirment le nom systématique de PubChem et la dénomination inscrite au texte réglementaire français. Les essais in vitro conduits lors de l'identification donnent, pour les deux molécules, des constantes d'inhibition comprises entre 1,65 et 3,86 nM sur les récepteurs humains CB1 et CB2, très au-dessus du tétrahydrocannabinol qui n'est qu'un agoniste partiel. La contribution majeure du fluor terminal se voit dans le métabolisme. L'étude de Diao, Huestis et de leurs collaborateurs identifie vingt métabolites pour cette molécule contre treize pour le composé non fluoré, et les trois plus abondants racontent l'histoire du fluor : le 5'-hydroxy-MN-18, issu de la défluoration oxydative, l'acide pentanoïque du MN-18, qui en est le produit d'oxydation ultérieur, et l'acide 1-(5-fluoropentyl)indazole-3-carboxylique. Le premier de ces marqueurs pose un problème pratique, puisqu'il porte le squelette du composé non fluoré et ne permet donc pas à lui seul de dire lequel des deux a été consommé. Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'existe : ni dose, ni tolérance, ni dépendance ne sont caractérisées.

Aucune voie biosynthétique connue : la molécule n'est produite par aucune plante ni aucun organisme vivant. Elle provient d'une synthèse organique, par couplage d'un acide 1-(5-fluoropentyl)indazole-3-carboxylique avec la 1-naphtylamine. La fabrication est décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle a circulé sous forme de poudre pulvérisée sur un support végétal, dans des mélanges à fumer vendus comme encens ou herbes aromatiques. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Indazole-3-carboxamide à tête naphtalénique et chaîne fluorée : noyau indazole portant une chaîne 5-fluoropentyle sur son azote en position 1, relié en position 3 à un naphtalén-1-yle par une fonction carboxamide. La molécule est l'analogue fluoré du MN-18, le fluor terminal étant une substitution bioisostère déjà éprouvée ailleurs dans la classe. Comme pour le composé de référence, la description en carboxamide de carbazole que l'on rencontre dans certains jeux de données est erronée : le squelette est un indazole, ce que confirment le nom systématique de PubChem et la dénomination du texte réglementaire français.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus. Aucune mesure chez l'animal n'est retenue ici pour cette molécule, à la différence du composé non fluoré, dont la demi-vie plasmatique chez le rat a été mesurée à 5,40 heures. La voie d'exposition documentée est l'inhalation de la fumée d'un support végétal imprégné, avec un délai d'action de quelques minutes. La stabilité du carboxamide, sans point de coupure hydrolytique comparable à l'ester des carboxylates quinoléinyles, distingue cette génération de la précédente.

Le métabolisme humain a été caractérisé en 2017 sur hépatocytes humains par spectrométrie de masse haute résolution. Vingt métabolites ont été observés pour cette molécule, soit nettement plus que les treize du composé non fluoré, ce qui traduit les voies supplémentaires ouvertes par le fluor terminal. Les trois plus abondants sont le 5'-hydroxy-MN-18, produit de la défluoration oxydative, l'acide pentanoïque du MN-18, qui en résulte par oxydation ultérieure, et l'acide 1-(5-fluoropentyl)indazole-3-carboxylique. Les deux premiers portent le squelette du composé non fluoré et ne sont donc pas spécifiques : documenter une consommation de 5F-MN-18 plutôt que de MN-18 impose de rechercher un métabolite ayant conservé le fluor, comme l'acide carboxylique fluoropentylé.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est celui de sa classe pharmacologique : agoniste de haute affinité des récepteurs cannabinoïdes, sans le plafond d'effet du tétrahydrocannabinol, catégorie associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. Les auteurs de l'étude de métabolisme indiquent explicitement que leur objectif était de permettre aux laboratoires cliniques et médico-légaux de relier des effets indésirables observés à ces substances, ce qui signale qu'une telle attribution restait impossible malgré une prévalence croissante. La poudre est pulvérisée sur un support végétal, à répartition très inégale d'une prise à l'autre.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Dans l'urine, la recherche porte sur les métabolites, mais le choix du marqueur est ici décisif : les deux plus abondants, le 5'-hydroxy-MN-18 et l'acide pentanoïque du MN-18, ont perdu le fluor et portent le squelette du composé non fluoré, si bien qu'ils ne distinguent pas les deux consommations. Seul un métabolite ayant conservé l'atome de fluor, comme l'acide 1-(5-fluoropentyl)indazole-3-carboxylique, permet une attribution sûre.

1. 1.Diao X, Carlier J, Zhu M, Huestis MA. Human Hepatocyte Metabolism of Novel Synthetic Cannabinoids MN-18 and Its 5-Fluoro Analog 5F-MN-18. Clin Chem. 2017;63(11):1753-1763PMID 28821542
2. 2.Kevin RC, Lefever TW, Snyder RW et al. Kinetic and metabolic profiles of synthetic cannabinoids NNEI and MN-18. Drug Test Anal. 2018;10(1):137-147 (comparaison cinétique du squelette indazolique)PMID 28834241
3. 3.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « 5F-MN18 », famille des dérivés du 3-carboxamide indazole)
4. 4.PubChem, Compound Summary CID 91936859, 5F-MN-18