MDMB-4en-PINACA.

Le MDMB-4en-PINACA appartient à la classe des indazole-3-carboxamides : noyau indazole, queue pent-4-én-1-yle, lien carboxamide et tête ester méthylique de tert-leucine. Il se comporte in vitro en agoniste complet et très puissant du récepteur CB1, avec une affinité de l'ordre de 3 nM, une puissance de 0,33 nM dans l'inhibition de l'AMP cyclique et de 2,3 à 2,5 nM dans le recrutement de la β-arrestine 2, pour une efficacité de 239 % de celle du JWH-018 de référence dans ce dernier essai ; l'affinité et l'activation de CB2 ne sont pas documentées. Chez la souris, la molécule produit la tétrade cannabinoïde caractéristique à des doses inférieures à celles du Δ9-THC, induit une préférence de place aux faibles doses puis une aversion aux doses élevées, et provoque un syndrome de sevrage précipité par le rimonabant, ce qui signale un potentiel de dépendance physique. Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'existe : les données humaines manquent sur les effets, la pharmacocinétique, la tolérance et la dépendance, et l'essentiel de ce que l'on sait provient de la toxicologie médico-légale. Le produit d'hydrolyse de l'ester, métabolite majeur, perd l'essentiel de son activité sur CB1.

Provenance

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant : elle n'a aucun rapport avec le chanvre ni avec les produits au cannabidiol. Elle circule sous forme de poudre, de mélanges à fumer, de liquides pour cigarette électronique et de papiers ou buvards imprégnés ; l'imprégnation de papier est une méthode couramment employée pour introduire des cannabinoïdes de synthèse en milieu carcéral dans certains pays. L'observatoire européen a comptabilisé 770 saisies signalées au système d'alerte précoce, dont environ 15 % réalisées par la police en prison ou dans d'autres lieux de détention, dans au moins six États membres. Des détections ont également été rapportées en Asie, en Nouvelle-Zélande, en Fédération de Russie et aux États-Unis, où la substance a aussi été retrouvée comme adultérant dans des produits vendus comme héroïne ou comme cannabis (et au pays de Galles).

Première description

La molécule n'a aucune antériorité connue dans la littérature pharmaceutique : elle appartient à la vague d'analogues à queue alcène apparus sur le marché des cannabinoïdes de synthèse. Elle a été formellement notifiée au système d'alerte précoce de l'Union européenne le 23 août 2018 par l'observatoire européen des drogues pour le compte de la Slovénie, à partir d'un achat test portant sur 7,89 g de poudre jaune ; des informations transmises ensuite par l'Allemagne, à propos d'une saisie policière, établissent une présence sur le marché européen dès 2017. Les premières données pharmacologiques publiées datent de 2020 (Cannaert ; Krotulski).

Aucune voie biosynthétique connue : la molécule n'est produite par aucun organisme vivant et provient exclusivement d'une synthèse organique. La fabrication n'est décrite ici que par sa classe chimique, celle des indazole-3-carboxamides.

Union européenne

La directive déléguée (UE) 2021/802 de la Commission du 12 mars 2021 a inscrit le MDMB-4en-PINACA à l'annexe de la décision-cadre 2004/757/JAI : la substance entre ainsi dans la définition européenne de « drogue » et relève du droit pénal de l'Union sur le trafic illicite, les États membres devant transposer au plus tard le 9 décembre 2021. Cette inscription fait suite à l'évaluation des risques de l'observatoire européen, transmise à la Commission et aux États membres le 9 décembre 2020. Au niveau international, le comité d'experts de la pharmacodépendance de l'OMS l'a examiné à sa 43e réunion (2020), alors que la molécule n'était soumise à aucun contrôle international ; la Commission des stupéfiants des Nations unies l'a inscrite au tableau II de la convention de 1971 lors de sa 64e session (12-16 avril 2021), la décision entrant en vigueur le 7 décembre 2021.

France

Classée comme stupéfiant en France, et nommément désignée : la substance figure à l'annexe III de l'arrêté du 22 février 1990, annexe qui reprend les tableaux I et II de la convention de 1971 sur les substances psychotropes. Elle y a été inscrite par la décision de la directrice générale de l'ANSM du 9 décembre 2021, qui l'a simultanément retirée de l'annexe IV, réservée aux substances classées à l'échelon national ou européen sans figurer aux conventions internationales. Production, importation, détention, cession et usage relèvent du régime pénal des stupéfiants. Aucun produit légal au cannabidiol ne contient cette substance.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Agoniste synthétique des récepteurs CB › Nouvelle substance psychoactive

Classe

indazole-3-carboxamide

Vérification

Classement, sources et valeurs de liaison vérifiés le 20 octobre 2026 ; texte relu contre ses sources et Wikipédia.

Wikipédia (anglais)

Pas d'article dédié.

Agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes de la classe des indazole-3-carboxamides : noyau indazole, queue pent-4-én-1-yle portée par l'azote N1, lien carboxamide et tête ester méthylique de L-tert-leucine (motif MDMB). C'est l'analogue insaturé du 5F-MDMB-PINACA (5F-ADB), dont l'atome de fluor terminal est remplacé par une double liaison en bout de chaîne. La molécule possède un centre chiral ; les évaluateurs européens relèvent que la stéréochimie du produit saisi n'est pas analysée en routine, mais que les précurseurs attendus et le matériel de référence commercialisé correspondent à l'énantiomère S.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'a été publiée : ni absorption, ni distribution, ni demi-vie, ni élimination ne sont documentées, et la dose nécessaire pour produire un effet chez l'être humain reste inconnue. Les voies d'administration observées sont l'inhalation, par combustion d'un mélange végétal ou par vaporisation d'un liquide ou d'un papier imprégné placé dans une cigarette électronique ; une administration sublinguale a été rapportée. Comme la plupart des agonistes de synthèse, la molécule est fortement métabolisée, mais contrairement à beaucoup d'entre eux la molécule mère elle-même est détectée dans des urines authentiques (dix échantillons sur vingt-deux dans une série), ainsi que dans le sérum et dans les cheveux. Chez la souris, des données non publiées transmises à l'OMS décrivent une hypothermie à 1 et à 10 mg/kg (baisses maximales de 4,6 et de 8,15 °C), avec léthargie et, chez certaines souris, convulsions à la manipulation.

Le métabolisme de phase I est dominé par l'hydrolyse de l'ester méthylique et par l'hydroxylation. La chaîne pent-4-ényle est principalement transformée en dihydrodiol, vraisemblablement par un intermédiaire époxyde, et peut aussi être oxydée jusqu'à l'acide pentanoïque correspondant ; s'y ajoutent la N-désalkylation, la déshydrogénation et leurs combinaisons. Les études sur microsomes hépatiques humains ont caractérisé de quatorze à trente et un métabolites de phase I ; un travail plus large sur hépatocytes, urine et sérum en a décrit soixante-quinze, dont quarante-quatre inédits, et a mis en évidence une acétylation jusque-là non rapportée pour cette famille. Les marqueurs urinaires proposés sont le produit d'hydrolyse de l'ester, seul ou associé au dihydrodiol de la chaîne latérale, et, selon les études, des dérivés hydroxylés ; le métabolite le plus abondant dans les urines authentiques analysées par l'OMS est le dérivé M3 (hydrolyse, dihydrodiol et hydroxylation). Le produit d'hydrolyse de l'ester conserve une activité très diminuée sur CB1.

Aucune étude de toxicologie préclinique n'avait été conduite à la date de l'examen par l'OMS (2020). Douze décès avec exposition confirmée ont été signalés à l'observatoire européen par la Hongrie (huit cas), le Royaume-Uni (trois cas) et la Suède (un cas), survenus entre janvier 2019 et août 2020 ; d'autres substances étaient présentes dans tous les cas, et la substance a été jugée cause ou facteur contributif du décès dans une partie d'entre eux. Pour les cas hongrois, les causes rapportées comprennent l'arrêt cardiaque par surdose (quatre cas), l'insuffisance cardiaque aiguë (trois cas) et l'asphyxie. Le Royaume-Uni a également rapporté onze intoxications aiguës non mortelles survenues entre janvier et août 2020, dont dix jugées menaçantes pour le pronostic vital et ayant nécessité une hospitalisation, avec confusion, tachycardie, insuffisance respiratoire, altération de la conscience, convulsions, sudation anormale, agitation et agressivité ; d'autres substances étaient présentes dans tous ces cas. Aux États-Unis, la molécule ou son métabolite d'hydrolyse ont été identifiés dans vingt-cinq dossiers de toxicologie médico-légale (Krotulski 2021) et dans huit dossiers cliniques. Un cas mortel détaillé a été publié en 2023 chez un homme de vingt-six ans, avec 7,2 ng/mL de MDMB-4en-PINACA et 9,1 ng/mL de 4F-ABUTINACA dans le sang périphérique. Chez la souris, la molécule produit les effets cannabinoïdes classiques (tétrade) avec une dose efficace médiane de 0,03 à 0,77 mg/kg pour les trois cannabinoïdes de synthèse comparés, des doses toutes inférieures à celles du Δ9-THC, une préférence de place suivie d'une aversion (effet biphasique) et un syndrome de sevrage précipité par le rimonabant (Qiao 2025). Les produits imprégnés (mélanges à fumer, papiers, buvards) peuvent contenir des quantités très inégalement réparties de substance, d'où un risque d'intoxication par dose imprévisible (rapport de l'observatoire européen).

Les méthodes publiées pour identifier la molécule comprennent la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, la chromatographie liquide à haute performance couplée au temps de vol, la chromatographie liquide ultra-haute pression avec détection à barrettes de diodes et spectrométrie de masse à temps de vol quadripolaire, la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse à haute résolution et la résonance magnétique nucléaire. En biologie, la recherche cible le produit d'hydrolyse de l'ester et le métabolite dihydrodiol correspondant, mais la molécule mère est elle-même détectable dans l'urine, le sérum et les cheveux (dans les cheveux, seule la molécule mère a été retrouvée), ce qui la distingue de nombreux agonistes de synthèse. La présence de l'ADB-4en-PINACA rend les marqueurs actuels peu spécifiques de la prise de MDMB-4en-PINACA (Gu 2022). L'observatoire européen note que la molécule peut échapper au dépistage car elle n'est pas recherchée systématiquement dans certains laboratoires.

1. 1OMS, comité d'experts de la pharmacodépendance, 43e réunion (octobre 2020) : rapport d'examen critique du MDMB-4en-PINACA (nouvel onglet)
2. 2OEDT (aujourd'hui EUDA), rapport d'évaluation des risques du MDMB-4en-PINACA (2020) : notification, formes du marché, saisies, intoxications aiguës et décès (nouvel onglet)
3. 3Directive déléguée (UE) 2021/802 de la Commission du 12 mars 2021 modifiant l'annexe de la décision-cadre 2004/757/JAI (MDMB-4en-PINACA et 4F-MDMB-BICA) (nouvel onglet)
4. 4ANSM, décision du 9 décembre 2021 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (ajout à l'annexe III, retrait de l'annexe IV) (nouvel onglet)
5. 5ANSM, liste consolidée des substances classées comme stupéfiants (mise à jour du 16 février 2026) : inscription nominative du MDMB-4en-PINACA à l'annexe III (nouvel onglet)
6. 6UNODC, annonce des décisions de la CND (64e session, avril 2021) : CUMYL-PEGACLONE et MDMB-4en-PINACA au tableau II de la Convention de 1971, entrée en vigueur le 7 décembre 2021 (nouvel onglet)
7. 7Krotulski et coll., Drug Testing and Analysis, 2021 : détection, activité et toxicité potentielle des analogues pent-4-ène et but-3-ène dont le MDMB-4en-PINACA (recrutement de la bêta-arrestine 2, 25 dossiers médico-légaux) (nouvel onglet)PMID 32997377
8. 8Cannaert et coll., ACS Chemical Neuroscience, 2020 : activité CB1 in vitro de douze agonistes récents, dont le MDMB-4en-PINACA (nouvel onglet)PMID 33253529
9. 9Watanabe et coll., The AAPS Journal, 2019 : biotransformation du MDMB-4en-PINACA sur hépatocytes, microsomes hépatiques, urine et sang humains (nouvel onglet)PMID 31848852
10. 10Erol Ozturk et Yeter, Journal of Analytical Toxicology, 2021 : métabolisme de phase I in vitro et détection dans des urines humaines (nouvel onglet)PMID 32091101
11. 11Gu et coll., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2022 : profils métaboliques et stratégies de criblage dans l'urine et le sérum humains (nouvel onglet)PMID 35985137
12. 12Qiao et coll., International Journal of Molecular Sciences, 2025 : potentiel d'abus de trois indazole-carboxamides, tétrade, préférence de place et sevrage précipité chez la souris (nouvel onglet)PMID 40650186
13. 13Simon et coll., Toxics, 2023 : cas mortel documenté associant MDMB-4en-PINACA et 4F-ABUTINACA (nouvel onglet)PMID 37624178
14. 14PubChem, MDMB-4en-PINACA, CID 155804661 (nouvel onglet)

SMILES

CC(C)(C)[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)C1=NN(C2=CC=CC=C21)CCCC=C

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.