JWH-250

Formule

C₂₂H₂₅NO₂

Masse molaire

335.40 g·mol⁻¹

CAS

864445-43-2

PubChem CID

44397540

Première description

Décrite en 2005 par John W. Huffman et ses collaborateurs de l'université Clemson, associés aux équipes de Dana E. Selley, Jenny L. Wiley et Billy R. Martin, dans un article de Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters qui introduit les 1-pentyl-3-phénylacétylindoles comme nouvelle classe d'indoles cannabimimétiques. La désignation reprend les initiales du chimiste et le numéro de série de son laboratoire. Le passage du laboratoire au marché intervient quatre ans plus tard : en mai 2009, la police criminelle fédérale allemande identifie le JWH-250 comme ingrédient inédit de mélanges à fumer, dans la vague de produits reformulés après l'interdiction des premiers cannabinoïdes de synthèse. Jusqu'en 2012, il figure parmi les trois molécules de cette famille les plus signalées à l'Office des Nations unies contre la drogue et le crime, derrière le JWH-018 et le JWH-073.

Origine

Molécule entièrement synthétique, sans aucune occurrence naturelle : elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun autre organisme vivant. Conçue comme outil de pharmacologie universitaire, elle a été reprise par des fabricants clandestins à partir de 2009, mise en solution puis pulvérisée sur un support végétal inerte vendu comme mélange à fumer. Ce mode de fabrication explique une répartition très inégale de la substance au sein d'un même sachet, deux prises successives pouvant contenir des quantités sans rapport. Les analyses polonaises portant sur plus de deux mille échantillons saisis entre 2008 et 2011 la retrouvent soixante-quinze fois, le plus souvent associée au JWH-073 ou au JWH-081.

InChIKey

FFLSJIQJQKDDCM-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le JWH-250 est un agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes de la classe des phénylacétylindoles : un noyau indole porteur d'une chaîne N-pentyle reçoit en position 3 un groupement 2-méthoxyphénylacétyle, à la place du naphtoyle des composés antérieurs de la même série. Les seules valeurs de liaison publiées proviennent de l'article princeps de 2005 : une constante d'inhibition de 11 nanomolaires sur CB1 et de 33 nanomolaires sur CB2, soit une sélectivité d'un facteur trois en faveur du récepteur central. L'Organisation mondiale de la santé situe sa puissance au niveau de celle du Δ9-THC, et l'expérimentation animale le confirme : chez le macaque rhésus, la substance se substitue entièrement au signal discriminatif du Δ9-THC, avec une dose efficace médiane de 0,033 milligramme par kilogramme et un rapport de puissance de 1,5 par rapport au Δ9-THC, l'effet s'estompant une à deux heures après l'administration et étant levé par le rimonabant. Chez la souris, la molécule reproduit la tétrade cannabinoïde, hypothermie, analgésie, catalepsie et réduction de la locomotion, avec en outre des convulsions et une libération de dopamine dans le circuit de la récompense. Aucune donnée publiée ne documente d'action sur TRPV1, GPR55, PPARγ ou 5-HT1A. Les données humaines manquent sur l'essentiel : le comité d'experts de l'OMS concluait en 2014 qu'aucune conclusion ne pouvait être tirée sur la toxicité du JWH-250 chez l'être humain, faute du moindre cas documenté d'exposition à cette seule molécule, et le potentiel de dépendance comme le potentiel d'abus n'ont jamais été étudiés.

Aucune voie de biosynthèse n'existe : le JWH-250 ne dérive d'aucun métabolisme végétal ou animal et ne possède aucun précurseur naturel. Il relève exclusivement de la chimie de synthèse, par acylation d'un noyau indole N-pentylé au moyen d'un dérivé du 2-méthoxyphénylacétyle. Aucun détail opératoire n'est fourni ici.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, sans aucune occurrence naturelle : elle n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun autre organisme vivant. Conçue comme outil de pharmacologie universitaire, elle a été reprise par des fabricants clandestins à partir de 2009, mise en solution puis pulvérisée sur un support végétal inerte vendu comme mélange à fumer. Ce mode de fabrication explique une répartition très inégale de la substance au sein d'un même sachet, deux prises successives pouvant contenir des quantités sans rapport. Les analyses polonaises portant sur plus de deux mille échantillons saisis entre 2008 et 2011 la retrouvent soixante-quinze fois, le plus souvent associée au JWH-073 ou au JWH-081.

Statut

Non listé

Phénylacétylindole, sous-classe des agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes bâtis sur un noyau indole. L'azote N1 porte une chaîne pentyle et la position 3 un groupement 2-méthoxyphénylacétyle : par rapport aux naphtoylindoles de la même série, comme le JWH-018, le noyau naphtalène est remplacé par un cycle benzénique méthoxylé en position ortho, relié au carbonyle par un pont méthylène supplémentaire. Cette position ortho est déterminante, les analogues substitués en para décrits dans la même publication perdant presque toute affinité. La molécule ne possède aucun stéréoisomère et aucun squelette terpénophénolique : sa parenté avec le Δ9-THC est purement fonctionnelle, elle tient à la cible et non à la structure.

Aucune étude d'administration contrôlée n'établit chez l'être humain la biodisponibilité, la demi-vie ou le volume de distribution, et la dose recherchée par les usagers reste inconnue. La voie d'exposition dominante est l'inhalation d'un végétal imprégné, plus rarement l'ingestion. Dans une étude expérimentale reprise par l'examen critique de l'OMS, deux volontaires ayant fumé des encens contenant environ dix milligrammes de cannabinoïdes de synthèse par gramme présentaient, vingt minutes après la prise, des concentrations sanguines de JWH-250 de 10 et 7 nanogrammes par millilitre, accompagnées d'agitation, de paranoïa, d'instabilité de la marche et de troubles de la perception. Les concentrations relevées lors d'intoxications réelles sont bien plus basses, de 0,10 à 1,1 nanogramme par millilitre, et une série suédoise de conducteurs contrôlés donne une moyenne de 0,42 nanogramme par millilitre. Chez le macaque rhésus, l'effet discriminatif s'estompe une à deux heures après l'administration.

Le devenir métabolique a été cartographié par Grigoryev et ses coauteurs en 2011, par chromatographies gazeuse et liquide couplées à la spectrométrie de masse, sur des urines et un sérum humains ainsi que sur des urines de rat. La molécule mère est absente ou très minoritaire dans l'urine : elle y est remplacée par une vingtaine de métabolites issus de la monohydroxylation et de la dihydroxylation des résidus aromatiques et aliphatiques, d'une trihydroxylation accompagnée d'une déshydratation de la chaîne N-alkyle, ainsi que d'une N-désalkylation, isolée ou associée à une monohydroxylation. La répartition diffère selon l'espèce : les formes monohydroxylées dominent chez l'être humain, les formes N-désalkylées chez le rat, ce qui interdit de transposer directement le modèle animal. Les métabolites circulent conjugués, d'où la nécessité d'une hydrolyse préalable à l'analyse. Les isoformes du cytochrome P450 responsables de ces oxydations n'ont pas été identifiées.

L'examen critique conduit par l'Organisation mondiale de la santé en 2014 constate l'absence totale de données précliniques de sécurité : ni la toxicité générale, ni les effets sur la reproduction, ni le potentiel mutagène ou cancérogène n'ont été évalués. Chez l'être humain, aucune intoxication attribuable au seul JWH-250 n'a jamais été documentée. Les quatre cas analytiquement confirmés rapportés par Hermanns-Clausen et ses coauteurs associaient toujours la molécule à d'autres cannabinoïdes de synthèse, à des concentrations sériques de 0,10 à 1,1 nanogramme par millilitre, pour un score de gravité de 1 à 2 et des symptômes durant de six à vingt-quatre heures ; les auteurs jugent que le tableau clinique tenait vraisemblablement aux autres substances présentes. Les séries d'intoxications aux cannabinoïdes de synthèse où le JWH-250 a été retrouvé décrivent tachycardie, hypertension artérielle, agitation, confusion, mydriase, hallucinations, vomissements, hypokaliémie, plus rarement douleurs thoraciques, myoclonies, convulsions, coma et psychose aiguë. Un homme de dix-neuf ans a présenté deux crises convulsives généralisées après avoir fumé un produit contenant quatre cannabinoïdes de synthèse dont le JWH-250, sans quantification possible. Chez la souris, la molécule provoque hypothermie, analgésie, catalepsie, réduction de la locomotion, altération des réponses visuelles, acoustiques et tactiles, convulsions et agressivité, effets levés par un antagoniste de CB1 ; l'association de doses individuellement inactives de JWH-250 et de JWH-073 produit une synergie, ce qui rend les mélanges commerciaux particulièrement imprévisibles. Le potentiel de dépendance et le potentiel d'abus n'ont fait l'objet d'aucune étude. Aucun seuil sans risque n'est établi et la teneur des produits varie fortement d'un lot à l'autre.

Les immunoessais cannabinoïdes courants, calibrés sur les métabolites du Δ9-THC, ne détectent pas le JWH-250 : un résultat négatif ne vaut donc pas absence. Un immunoessai de type ELISA visant spécifiquement la molécule dans l'urine a été décrit. La démarche de référence en toxicologie médico-légale repose sur la chromatographie gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse, appliquée aux métabolites monohydroxylés et dihydroxylés après hydrolyse des conjugués dans l'urine ou le sérum ; des étalons certifiés existent pour le métabolite N-(4-hydroxypentyle) et pour le métabolite 5-hydroxyindole. Les profils d'excrétion publiés permettent d'établir la consommation sur des urines recueillies au moins deux à trois jours après la prise. Sur les produits saisis, l'identification associe résonance magnétique nucléaire, spectroscopie infrarouge et chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, et une monographie de référence a été publiée en 2014 par le laboratoire spécialisé de la Drug Enforcement Administration.

1. 1.OMS, comité d'experts de la pharmacodépendance, trente-sixième réunion (Genève, juin 2014) : JWH-250 Critical Review Report, point 4.11 (identité, pharmacologie, pharmacocinétique, toxicologie, cas humains, contrôles nationaux)
2. 2.ECDD Information Repository, fiche JWH-250 : historique d'examen et recommandation de la trente-sixième réunion (maintien sous surveillance, pas de contrôle international)
3. 3.Huffman JW, Szklennik PV, Almond A, Bushell K, Selley DE, He H, Cassidy MP, Wiley JL, Martin BR. 1-Pentyl-3-phenylacetylindoles, a new class of cannabimimetic indoles. Bioorg Med Chem Lett. 2005;15(18):4110-3 (article princeps, affinités CB1 et CB2)PMID 16005223
4. 4.Hruba L, McMahon LR. Apparent Affinity Estimates and Reversal of the Effects of Synthetic Cannabinoids AM-2201, CP-47,497, JWH-122, and JWH-250 by Rimonabant in Rhesus Monkeys. J Pharmacol Exp Ther. 2017;362(2):278-86 (discrimination du THC, DE50, durée d'action, pKB du rimonabant)PMID 28533288
5. 5.Ossato A, Canazza I, Trapella C, Vincenzi F, De Luca MA, Rimondo C, Varani K, Borea PA, Serpelloni G, Marti M. Effect of JWH-250, JWH-073 and their interaction on tetrad, sensorimotor, neurological and neurochemical responses in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016 (tétrade, convulsions, dopamine, synergie)PMID 26780169
6. 6.Grigoryev A, Melnik A, Savchuk S, Simonov A, Rozhanets V. Gas and liquid chromatography-mass spectrometry studies on the metabolism of the synthetic phenylacetylindole cannabimimetic JWH-250. J Chromatogr B. 2011;879(25):2519-26 (métabolites urinaires humains et de rat, biomarqueurs, fenêtre de détection)PMID 21803006
7. 7.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026 : inscription nominative du JWH-250 à l'annexe IV, rubrique des molécules de la famille indol-3-yl méthanone
8. 8.Légifrance, arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV dans sa version en vigueur au 28 mai 2015 (rubrique « Phénylacétylindoles ou dérivés du 3-phénylacétylindole », ajout par l'arrêté du 19 mai 2015)