Levonantradol

Formule

C₂₇H₃₅NO₄

Masse molaire

437.60 g·mol⁻¹

CAS

71048-87-8

PubChem CID

5361881

Première description

Mis au point chez Pfizer sous le code CP 50,556-1 et décrit par Michael R. Johnson et George M. Milne en 1980, au terme d'un programme de recherche d'analgésiques non opiacés. Les premières publications cliniques et pharmacocinétiques paraissent en 1981. Une synthèse asymétrique accompagnée d'une analyse structurale complète a été publiée en 2013.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de l'organisme humain. Elle provient du programme de recherche d'analgésiques non opiacés conduit chez Pfizer entre 1975 et 1980, qui a également livré les cyclohexylphénols CP 47,497 et CP 55,940. Le lévonantradol est l'énantiomère lévogyre, actif, du racémique nantradol.

InChIKey

FFVXQGMUHIJQAO-BFKQJKLPSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le lévonantradol est un agoniste entier des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, estimé une trentaine de fois plus puissant que le THC dans les modèles animaux. Là où le THC n'est qu'un agoniste partiel de CB1, le lévonantradol active pleinement le récepteur : il inhibe l'adénylate cyclase, réduit la conductance calcique et augmente la conductance potassique des neurones, sans le plafond d'effet qui caractérise le cannabinoïde végétal. Ce sont précisément les travaux menés sur le lévonantradol et sur son métabolite désacétylé qui ont permis à Allyn Howlett et à ses collègues de formuler en 1988 un modèle du récepteur cannabinoïde, avant l'identification moléculaire de CB1. Sur le plan clinique, les essais des années 1980 ont montré un effet antiémétique et analgésique réel mais modeste : supérieur au placebo, sans dépasser la codéine sur la douleur, et souvent annulé aux doses efficaces par la sédation, les vertiges et la dysphorie. Le développement a été arrêté ; il n'existe aucune donnée humaine moderne, aucune évaluation de l'exposition prolongée et aucun usage médical autorisé.

Aucune voie biologique : le lévonantradol n'est produit ni par le cannabis ni par l'organisme humain. C'est une molécule entièrement synthétique, construite au laboratoire autour d'un noyau phénanthridine à partir d'un précurseur de type aniline, puis fonctionnalisée en acétate phénolique. Le nom lévonantradol désigne l'énantiomère actif du racémique nantradol, accessible par voie asymétrique depuis les travaux publiés en 2013.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de l'organisme humain. Elle provient du programme de recherche d'analgésiques non opiacés conduit chez Pfizer entre 1975 et 1980, qui a également livré les cyclohexylphénols CP 47,497 et CP 55,940. Le lévonantradol est l'énantiomère lévogyre, actif, du racémique nantradol.

Statut

Non listé

Cannabinoïde non classique de la série des nantradols : squelette octahydro-phénanthridine, c'est-à-dire un analogue azoté du 9-nor-9β-hydroxy-hexahydrocannabinol dans lequel un atome d'azote remplace l'oxygène du cycle pyrane. La molécule porte un acétate sur le phénol et une chaîne latérale 5-phénylpentan-2-yloxy à la place de la chaîne pentyle des cannabinoïdes végétaux. Cinq centres stéréogènes définis.

Administré par voie intramusculaire dans les essais, plus rarement par voie orale. La biodisponibilité orale est variable et faible, en raison d'un important effet de premier passage. La molécule est très lipophile et franchit aisément la barrière hématoencéphalique. Chez l'animal, le métabolite actif désacétylé atteint son pic plasmatique en une à deux heures, avec une demi-vie d'élimination également de l'ordre d'une à deux heures. Sa puissance impose des quantités très faibles au regard des cannabinoïdes végétaux. Aucune étude pharmacocinétique humaine moderne n'est disponible.

Le groupement acétate porté par le phénol est hydrolysé en désacétyllévonantradol (DALN, CP 54,939), lui-même agoniste cannabinoïde actif : le lévonantradol se comporte donc en partie comme une prodrogue de ce métabolite. Les travaux pharmacocinétiques de 1981 mesuraient d'ailleurs séparément les deux composés chez l'animal. L'effet de premier passage est marqué. Les voies enzymatiques précises, et notamment la contribution des cytochromes P450, n'ont pas été cartographiées chez l'humain.

Le profil de tolérance a mis fin au développement. Chez l'humain, les essais rapportent sécheresse buccale, somnolence, vertiges, sédation, troubles de la concentration et de la perception, accélération du rythme cardiaque et baisse de la pression artérielle ; l'euphorie était rare, la dysphorie fréquente. Dans une série de quatre-vingt-sept patients, les doses les plus élevées annulaient le bénéfice antiémétique par des effets indésirables jugés intolérables, alors que les doses réduites restaient mieux supportées. Chez l'animal, on observe ptosis, ataxie, incoordination motrice et altération de la mémoire. Aucune donnée n'existe sur l'exposition répétée ou prolongée chez l'humain. En tant qu'agoniste entier de CB1, sans plafond d'effet, la molécule relève du profil de risque des agonistes cannabinoïdes de synthèse plutôt que de celui du THC.

Aucune méthode de dépistage de routine ne vise le lévonantradol. Les tests urinaires du cannabis ciblent le THC-COOH et ne sont pas conçus pour cette structure azotée. Une identification suppose une méthode ciblée par chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, avec un étalon de référence, et la recherche conjointe du métabolite désacétylé. La molécule ne figure pas sur les panels courants de nouvelles substances psychoactives, faute de circulation documentée sur le marché récréatif.

1. 1.PubChem, Levonantradol (CID 5361881), fiche composé, classification pharmacologique MeSH et identifiants croisés ChEMBL / DrugBank
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6. 6.Howlett AC, Johnson MR, Melvin LS, Milne GM, Nonclassical cannabinoid analgetics inhibit adenylate cyclase: development of a cannabinoid receptor model, Mol Pharmacol, 1988
7. 7.Little PJ, Compton DR, Johnson MR, Melvin LS, Martin BR, Pharmacology and stereoselectivity of structurally novel cannabinoids in mice, J Pharmacol Exp Ther, 1988
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11. 11.Légifrance, arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV, version consolidée