Levonantradol.

Le lévonantradol est un cannabinoïde de synthèse de la série des nantradols (squelette octahydro-phénanthridine), énantiomère (−) actif du nantradol : chez la souris, il est actif de 0,123 à 1,5 mg/kg alors que son énantiomère (+) est inactif, et les énantiomères (−) des trois paires de cannabinoïdes étudiées sont jusqu'à 770 fois plus puissants que le Δ9-6a,10a-trans-THC (Little et coll., J Pharmacol Exp Ther 1988, PMID 2849657). Dans le plasma humain, seul son métabolite désacétylé est détecté, à des concentrations de moins de 5 à 51 ng/mL pour des doses de 0,25 à 3,0 mg (Shepard et coll., J Clin Pharmacol 1981, PMID 7298868). Cliniquement, une dose intramusculaire unique a produit un effet analgésique supérieur au placebo chez 56 patients opérés ou traumatisés, sans relation dose-effet, avec des effets indésirables chez 57 % des patients traités contre 2 sur 16 sous placebo, surtout de la somnolence (Jain et coll., J Clin Pharmacol 1981, PMID 7028791). Chez 23 patients sous chimiothérapie, huit ont été partiellement protégés des troubles digestifs aigus, 21 ont présenté une toxicité dont six des effets affectifs majeurs, et les auteurs ne recommandaient pas son emploi comme antiémétique (Joss et coll., Cancer Chemother Pharmacol 1982, PMID 7139853). Pfizer a arrêté son programme d'analgésiques cannabinoïdes après des essais cliniques précoces avec le lévonantradol ; il n'existe aucune donnée humaine moderne ni aucun usage médical autorisé.

Provenance

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de l'organisme humain. Elle provient du programme de recherche d'analgésiques non opiacés conduit chez Pfizer, qui a également livré le CP 55,940. Le lévonantradol est l'énantiomère lévogyre, actif, du racémique nantradol (Little et coll. 1988 : l'énantiomère (+) est inactif).

Première description

Mis au point chez Pfizer sous le code CP 50,556-1 (énantiomère lévogyre du nantradol, selon PubChem), au terme d'un programme de recherche d'analgésiques non opiacés dérivé du métabolite 11-hydroxylé du THC. Pfizer a arrêté ce programme après des essais cliniques précoces avec le lévonantradol (Howlett et coll. 2021). Les premières publications cliniques et pharmacocinétiques paraissent en 1981 (Jain et coll. ; Shepard et coll.) ; une première synthèse asymétrique, avec confirmation de la structure en solution, a été publiée en 2013 (Sheshenev et coll.).

Aucune voie biologique : le lévonantradol n'est produit ni par le cannabis ni par l'organisme humain. C'est une molécule entièrement synthétique, de la série des phénanthridines (analogue azoté des cannabinoïdes à noyau pyrane), dont l'énantiomère actif a été obtenu par voie asymétrique en 2013 (Sheshenev et coll.).

Union européenne

Aucune mesure de contrôle de l'Union européenne n'a été retrouvée dans les sources consultées ; le régime dépend du droit national de chaque État membre. Aucune autorisation de mise sur le marché ne figure dans les sources consultées.

France

Non classé : absent de la liste des stupéfiants de l'ANSM (version consolidée mise à jour le 16/02/2026), dont les familles génériques de l'annexe IV (benzo[c]chromène, indoles, indazoles, cyclohexylphénols) ne couvrent pas le squelette phénanthridine ; la nabilone y est citée nommément, mais il s'agit d'une autre molécule. Aucune autorisation de mise sur le marché ; réactif de recherche.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Agoniste synthétique des récepteurs CB › Ligand de recherche ou médicament

Classe

non-classique

Vérification

Classement, sources et valeurs de liaison vérifiés le 20 octobre 2026 ; texte relu contre ses sources et Wikipédia.

Wikipédia (anglais)

Levonantradol (nouvel onglet)

Article apparié par la structure de la molécule (InChIKey), révision lue le 19 octobre 2026. Lu comme second avis, jamais cité comme source.

Cannabinoïde non classique de la série des nantradols : squelette octahydro-phénanthridine, c'est-à-dire un analogue azoté du 9-nor-9β-hydroxy-hexahydrocannabinol dans lequel un atome d'azote remplace l'oxygène du cycle pyrane. La molécule porte un acétate sur le phénol et une chaîne latérale 5-phénylpentan-2-yloxy à la place de la chaîne pentyle des cannabinoïdes végétaux. Cinq centres stéréogènes définis.

Administré par voie intramusculaire ou orale dans les essais cliniques. Chez l'humain, pour des doses de 0,25 à 3,0 mg, seul le désacétyllévonantradol est détecté dans le plasma, à des concentrations de moins de 5 à 51 ng/mL, des niveaux plasmatiques et une activité clinique voisins étant obtenus à doses presque identiques par voie orale et intramusculaire, ce qui suggère une bonne absorption orale chez l'humain. Chez l'animal, ce métabolite atteint son pic en 1 à 2 heures, avec une demi-vie d'élimination de 1 à 2 heures ; une dose orale environ dix fois plus élevée y est nécessaire pour obtenir les mêmes niveaux plasmatiques que par voie intramusculaire, ce qui indique un effet de premier passage important ; peu ou pas d'accumulation lors d'administrations intramusculaires chroniques chez l'animal (Shepard et coll. 1981).

Le lévonantradol est rapidement désacétylé in vivo en désacétyllévonantradol, seule forme détectée dans le plasma (Shepard et coll. 1981) : il se comporte donc comme une prodrogue de ce métabolite. Les voies enzymatiques précises, notamment la contribution des cytochromes P450, n'ont pas été retrouvées dans les sources ouvertes.

Dans l'essai analgésique de Jain et coll. (1981), 57 % des patients traités ont rapporté au moins un effet indésirable, surtout de la somnolence, plus rarement sécheresse buccale, vertiges, rêves étranges, hallucinations légères, nervosité, appréhension et confusion, avec des variations mineures de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Dans l'essai antiémétique de Joss et coll. (1982), 21 patients sur 23 ont présenté une toxicité, dont six des effets affectifs majeurs et 13 des douleurs au point d'injection. Une revue rapporte que le projet a été arrêté en raison de propriétés sédatives et euphorisantes ou dysphorisantes marquées (Maccarrone et coll. 2023). Aucune donnée n'a été retrouvée sur l'exposition répétée ou prolongée chez l'humain.

1. 1Jain AK et al., J Clin Pharmacol 1981 : lévonantradol intramusculaire et placebo dans la douleur postopératoire aiguë (nouvel onglet)PMID 7028791
2. 2Shepard RM et al., J Clin Pharmacol 1981 : pharmacocinétique du lévonantradol chez l'animal et chez l'humain (nouvel onglet)PMID 7298868
3. 3Joss RA et al., Cancer Chemother Pharmacol 1982 : lévonantradol, antiémétique à taux élevé d'effets indésirables (nouvel onglet)PMID 7139853
4. 4Howlett AC et al., Mol Pharmacol 1988 : les analgésiques cannabinoïdes non classiques inhibent l'adénylate cyclase (nouvel onglet)PMID 3352594
5. 5Little PJ et al., J Pharmacol Exp Ther 1988 : pharmacologie et stéréosélectivité de cannabinoïdes nouveaux chez la souris (nouvel onglet)PMID 2849657
6. 6Sheshenev AE et al., Chem Commun 2013 : synthèse asymétrique et analyse structurale du lévonantradol (nouvel onglet)PMID 23535893
7. 7Howlett AC, Thomas BF, Huffman JW, Molecules 2021 : Pfizer a arrêté son programme d'analgésiques cannabinoïdes après les essais précoces du lévonantradol (nouvel onglet)
8. 8Maccarrone M et al., Pharmacol Rev 2023 : lévonantradol, projet arrêté pour propriétés sédatives et euphorisantes ou dysphorisantes (nouvel onglet)
9. 9PubChem, Levonantradol (CID 5361881) : identifiants et synonymes (CP 50,556-1) (nouvel onglet)

SMILES

C[C@H]1[C@@H]2CC[C@H](C[C@H]2C3=C(N1)C=C(C=C3OC(=O)C)O[C@H](C)CCCC4=CC=CC=C4)O

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.