JWH-398

Formule

C₂₄H₂₂ClNO

Masse molaire

375.90 g·mol⁻¹

CAS

1292765-18-4

PubChem CID

57458928

Première description

La molécule appartient à la série des indoles cannabimimétiques du laboratoire de John W. Huffman, à l'université Clemson. Sa caractérisation pharmacologique publiée revient à Jenny L. Wiley, Huffman et leurs collaborateurs, dans un travail paru en 2012 dans Bioorganic and Medicinal Chemistry qui compare systématiquement les effets stériques et électroniques de substituants halogénés en positions 4 et 8 du naphtalène. L'objet de cette étude était de déterminer quelle électronégativité et quel encombrement le récepteur CB1 tolère à cet endroit précis de la molécule.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle a circulé sous forme de poudre pulvérisée sur un support végétal, dans les mélanges à fumer de deuxième génération apparus après le classement du JWH-018. Le document thématique de l'observatoire européen consacré au phénomène Spice, publié en 2009, la compte parmi les cannabinoïdes alors nouvellement identifiés dans ces produits, au Royaume-Uni pour ce qui la concerne. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol.

InChIKey

IUWBHGFOHXVVKV-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le JWH-398 est l'analogue 4-chloré du JWH-018, et il illustre ce qu'un seul atome peut changer à la reconnaissance par un récepteur. L'étude publiée en 2012 par Jenny L. Wiley, John W. Huffman et leurs collaborateurs a comparé, dans la même expérience, les quatre halogènes en position 4 du naphtalène : le chlore donne 2,3 ± 0,1 nM sur CB1 et 2,8 ± 0,2 nM sur CB2, le brome 1,2 nM, l'iode 2,5 nM et le fluor 7,2 nM sur CB1, quand le composé non substitué se situe à 9 ± 5 nM. La conclusion des auteurs est qu'une électronégativité modérée est favorable à l'affinité CB1, et le chlore se trouve près de cet optimum. La molécule est donc un agoniste de haute affinité des deux récepteurs, sans sélectivité marquée, très au-dessus du tétrahydrocannabinol qui n'est lui qu'un agoniste partiel. Cette chimie de laboratoire est passée sur le marché gris après le classement du JWH-018 : substituer un halogène suffisait à produire une molécule que les textes ne nommaient pas encore. Rien n'est publié sur TRPV1, GPR55, PPARγ ou 5-HT1A, et il n'existe aucune étude contrôlée chez l'être humain : ni dose, ni tolérance, ni dépendance ne sont caractérisées. La molécule est classée stupéfiant en France sous son nom et inscrite en liste I aux États-Unis depuis 2012.

Aucune voie biosynthétique connue : la molécule n'est produite par aucune plante ni aucun organisme vivant. Elle provient d'une synthèse organique, par acylation d'un 1-pentylindole au moyen d'un dérivé de l'acide 4-chloronaphtalène-1-carboxylique. La fabrication est décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Elle a circulé sous forme de poudre pulvérisée sur un support végétal, dans les mélanges à fumer de deuxième génération apparus après le classement du JWH-018. Le document thématique de l'observatoire européen consacré au phénomène Spice, publié en 2009, la compte parmi les cannabinoïdes alors nouvellement identifiés dans ces produits, au Royaume-Uni pour ce qui la concerne. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Naphtoylindole halogéné : noyau indole N-pentylé relié en position 3 à un naphtalén-1-yle par un pont cétone, avec un chlore en position 4 du naphtalène. La molécule est l'analogue 4-chloré du JWH-018 et appartient à la sous-série des 4-halogéno-naphtoylindoles, qui comprend aussi les analogues fluoré, bromé et iodé.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus. La voie d'exposition documentée est l'inhalation de la fumée d'un support végétal imprégné, avec un délai d'action de quelques minutes, cohérent avec la lipophilie élevée de la classe. La molécule mère est peu présente dans l'urine, ce qui impose de rechercher ses métabolites. La répartition inégale de la poudre sur le support végétal rend la dose réellement inhalée imprévisible d'une prise à l'autre.

Le métabolisme propre du JWH-398 n'a pas fait l'objet d'une étude dédiée sur hépatocytes humains parmi les sources consultées ici. Les voies attendues pour un naphtoylindole sont les oxydations de la chaîne pentyle et du système naphtalénique, suivies de glucuroconjugaison, avec une part de désalkylation de l'azote indolique. Le chlore en position 4 devrait subsister sur la plupart des métabolites et fournir le motif isotopique caractéristique du chlore, ce qui aide à les distinguer de ceux du JWH-018. Aucun marqueur urinaire validé n'a été proposé pour cette molécule.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est celui de sa classe pharmacologique, aggravé par une affinité mesurée quatre fois supérieure à celle du JWH-018 sur CB1 : ces agonistes n'ont pas le plafond d'effet du tétrahydrocannabinol, et la catégorie est associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. La molécule circule dans des mélanges où plusieurs cannabinoïdes de synthèse coexistent, ce que confirme l'analyse capillaire de consommateurs chroniques. Le classement en liste I aux États-Unis dès 2012 est intervenu au vu des signalements d'effets indésirables recueillis sur cette génération de produits.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié ; le motif isotopique du chlore constitue un indice de première lecture et permet d'écarter le JWH-018 et ses homologues non halogénés. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Une méthode validée de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem dose le JWH-398 dans les cheveux avec une limite de quantification de 0,5 pg/mg, aux côtés de vingt et un autres cannabinoïdes de synthèse, ce qui ouvre une fenêtre rétrospective de plusieurs mois.

1. 1.Wiley JL, Smith VJ, Chen J, Martin BR, Huffman JW. Synthesis and pharmacology of 1-alkyl-3-(1-naphthoyl)indoles: steric and electronic effects of 4- and 8-halogenated naphthoyl substituents. Bioorg Med Chem. 2012;20(6):2067-2081PMID 22341572
2. 2.Hutter M, Kneisel S, Auwärter V, Neukamm MA. Determination of 22 synthetic cannabinoids in human hair by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B. 2012;903:95-101PMID 22835826
3. 3.Synthetic Drug Abuse Prevention Act of 2012, S. 3190 / Public Law 112-144 subtitle D (inscription nominative de JWH-398 en liste I)
4. 4.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « JWH-398 », famille des indol-3-yl méthanones)
5. 5.PubChem, Compound Summary CID 57458928, JWH-398
6. 6.EMCDDA. Understanding the 'Spice' phenomenon. Thematic paper. Lisbonne, 2009