JWH-015

Formule

C₂₃H₂₁NO

Masse molaire

327.40 g·mol⁻¹

CAS

155471-08-2

PubChem CID

4273754

Première description

La molécule est issue du laboratoire de John W. Huffman, à l'université Clemson, dans la série des indoles cannabimimétiques développée au début des années 1990 pour cartographier les récepteurs CB1 et CB2. Elle a rapidement quitté le statut de simple point d'une courbe de relations structure-activité pour devenir un réactif de pharmacologie très utilisé : sa préférence pour le récepteur CB2 en a fait, pendant deux décennies, l'un des outils standard des travaux sur l'immunité, l'inflammation et la douleur. Elle est employée à ce titre dans des centaines d'études précliniques, ce qui la distingue de la plupart des autres codes JWH, connus surtout par la toxicologie médico-légale.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Sa circulation principale est celle d'un réactif de laboratoire vendu aux équipes de recherche. Elle a néanmoins été retrouvée dans des mélanges d'herbes à fumer de type Spice, et figure parmi les cannabinoïdes de synthèse recherchés en routine dans les cheveux des consommateurs chroniques de ces produits. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol.

InChIKey

LJSBBBWQTLXQEN-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le JWH-015 occupe une place à part dans la série de John W. Huffman : là où la plupart des codes JWH sont connus par les saisies de mélanges à fumer, celui-ci est d'abord un réactif de laboratoire, utilisé depuis deux décennies pour interroger le récepteur CB2 dans les travaux sur l'immunité, l'inflammation et la douleur. Cette carrière tient à une chaîne latérale courte. Le travail d'Aung et de ses collaborateurs sur la longueur de la chaîne N-1 des indoles cannabimimétiques a établi qu'une haute affinité aux deux récepteurs exige au moins trois carbones et devient optimale à cinq, une chaîne de sept faisant chuter la liaison sur les deux cibles. Avec un propyle, le JWH-015 reste donc bien reconnu par CB2 mais perd beaucoup sur CB1 : le tableau publié par Wiley et ses collaborateurs en 2012 donne 164 ± 22 nM sur CB1 contre 13,8 ± 4,6 nM sur CB2, quand le JWH-018 mesuré dans la même série se situe à 9 nM et 2,9 nM. La sélectivité n'est pas une exclusivité, et c'est le principal contresens à éviter avec cette molécule : à concentration suffisante elle active aussi le récepteur CB1, ce que des travaux sur neurones hippocampiques en culture autaptique ont montré. Rien n'est publié sur TRPV1, GPR55, PPARγ ou 5-HT1A, et il n'existe aucune étude contrôlée chez l'être humain : ni dose, ni tolérance, ni dépendance ne sont caractérisées. La molécule figure parmi les vingt-deux cannabinoïdes de synthèse qu'une méthode validée recherche dans les cheveux des consommateurs de produits de type Spice.

Aucune voie biosynthétique connue : la molécule n'est produite par aucune plante ni aucun organisme vivant. Elle provient d'une synthèse organique, par acylation d'un 2-méthyl-1-propylindole au moyen d'un dérivé de l'acide naphtalène-1-carboxylique. La fabrication est décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de tout organisme vivant. Sa circulation principale est celle d'un réactif de laboratoire vendu aux équipes de recherche. Elle a néanmoins été retrouvée dans des mélanges d'herbes à fumer de type Spice, et figure parmi les cannabinoïdes de synthèse recherchés en routine dans les cheveux des consommateurs chroniques de ces produits. Rien de cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Naphtoylindole à chaîne courte : noyau indole relié en position 3 à un naphtalén-1-yle par un pont cétone, méthyle en position 2 et chaîne n-propyle sur l'azote indolique. Cette chaîne de trois carbones, au lieu des cinq qui optimisent l'affinité dans la série, est la particularité structurale de la molécule et explique sa sélectivité inhabituelle pour le récepteur CB2.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus chez l'être humain. Les données disponibles proviennent de modèles animaux et de systèmes in vitro, où la molécule est administrée par voie parentérale dans un cadre expérimental. La lipophilie est élevée, comme pour tous les naphtoylindoles. La chaîne propyle courte modifie l'affinité mais rien n'établit qu'elle modifie l'élimination, et aucune donnée de passage de la barrière hématoencéphalique propre à cette molécule n'est retenue ici.

Le métabolisme in vitro a été caractérisé dès 2006 par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, dans l'un des premiers travaux consacrés au devenir d'un aminoalkylindole cannabimimétique. Les transformations décrites relèvent des voies habituelles de la classe : oxydations de la chaîne latérale et du système aromatique, suivies de conjugaison. Aucun marqueur urinaire validé n'a été proposé pour documenter une consommation humaine, et la molécule mère est, comme les autres cannabinoïdes de synthèse, peu présente dans l'urine.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Son profil diffère cependant de celui du reste de la classe sur un point : l'affinité pour CB1 est d'un ordre de grandeur inférieure à celle des naphtoylindoles à chaîne pentyle, ce qui réduit le potentiel d'effet central pour une même quantité. Cette différence ne vaut pas innocuité. La préférence pour CB2 n'est pas une exclusivité, l'activation de CB1 est documentée à concentration suffisante, et la molécule circule dans des mélanges où plusieurs cannabinoïdes de synthèse coexistent, ce que confirme l'analyse capillaire de consommateurs chroniques. Aucune dose humaine n'est caractérisée et aucune ne peut être extrapolée depuis l'animal.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure. Une méthode validée de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem dose le JWH-015 dans les cheveux avec une limite de quantification de 0,5 pg/mg, aux côtés de vingt et un autres cannabinoïdes de synthèse, ce qui donne une fenêtre rétrospective de plusieurs mois. Dans les liquides biologiques, la recherche porte sur les métabolites plutôt que sur la molécule mère.

1. 1.Wiley JL, Smith VJ, Chen J, Martin BR, Huffman JW. Synthesis and pharmacology of 1-alkyl-3-(1-naphthoyl)indoles: steric and electronic effects of 4- and 8-halogenated naphthoyl substituents. Bioorg Med Chem. 2012;20(6):2067-2081 (valeurs d'affinité de référence pour JWH-015 et JWH-018)PMID 22341572
2. 2.Aung MM, Griffin G, Huffman JW et al. Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon CB1 and CB2 receptor binding. Drug Alcohol Depend. 2000;60(2):133-140PMID 10940540
3. 3.Identification of in vitro metabolites of JWH-015, an aminoalkylindole agonist for the peripheral cannabinoid receptor (CB2) by HPLC-MS/MS. Anal Bioanal Chem. 2006PMID 16955257
4. 4.Hutter M, Kneisel S, Auwärter V, Neukamm MA. Determination of 22 synthetic cannabinoids in human hair by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B. 2012;903:95-101PMID 22835826
5. 5.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « JWH-015 », famille des indol-3-yl méthanones)
6. 6.PubChem, Compound Summary CID 4273754, JWH-015