HEA

Formule

C₂₂H₃₉NO₂

Masse molaire

349.60 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

5353407

Première description

Isolée du cerveau de porc et décrite en 1993 par Lumir Hanus, Asher Gopher, Shlomo Almog et Raphael Mechoulam, dans le Journal of Medicinal Chemistry, aux côtés du docosatétraénoyléthanolamide : ces deux amides d'éthanolamine furent les premiers congénères de l'anandamide identifiés dans le tissu cérébral, moins de deux ans après l'anandamide elle-même. Sa pharmacologie sur récepteurs humains recombinants a été précisée en 1995 par Christian Felder et ses collaborateurs, et les exigences structurales de la liaison au récepteur CB1 dans cette série chimique ont été systématisées en 1997 par Sheskin, Hanus, Slager, Vogel et Mechoulam.

Origine

Molécule endogène des mammifères, sans lien avec le cannabis : elle n'existe pas dans la plante et ne provient d'aucune voie de biosynthèse végétale. Mise en évidence dans le cerveau de porc, elle a ensuite été retrouvée dans divers tissus de mammifères et d'invertébrés, et elle est aujourd'hui dosée à l'état de traces dans le plasma et le liquide céphalorachidien humains par les panels lipidomiques. Son précurseur, l'acide dihomo-gamma-linolénique, dérive de l'acide gamma-linolénique alimentaire, abondant dans les huiles de bourrache, de cassis et d'onagre, allongé par l'élongase ELOVL5 : la disponibilité tissulaire de cet acide gras conditionne donc celle de son éthanolamide.

InChIKey

ULQWKETUACYZLI-YHTMAJSVSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Congénère mineur de l'anandamide, le dihomo-gamma-linolénoyléthanolamide n'en diffère que par une double liaison manquante sur la chaîne grasse. Isolé du cerveau de porc en 1993, il se lie aux récepteurs CB1 et CB2 avec une affinité comparable sur les deux sous-types, de l'ordre de quelques centaines de nanomolaires sur récepteurs humains recombinants, soit nettement moins bien que l'anandamide dans le même dispositif ; d'autres essais, menés sur membranes cérébrales, rapportent des valeurs bien plus basses, ce qui illustre la dépendance de ces mesures au protocole et à l'hydrolyse enzymatique. L'analyse structure-activité de la série des éthanolamides en 20 carbones de série oméga-6 place la molécule au seuil de l'activité cannabinoïde : trois doubles liaisons suffisent à conserver la liaison à CB1, deux l'abolissent. Au-delà de cette liaison, la littérature n'a pratiquement rien établi, ni caractérisation d'efficacité fonctionnelle, ni action documentée sur TRPV1, GPR55, PPAR-gamma ou 5-HT1A, ni rôle physiologique attribué. Comme les autres N-acyléthanolamines, la molécule est produite à la demande dans les membranes et dégradée rapidement par la FAAH, ce qui lui laisse une durée d'action courte ; par compétition sur cette même enzyme, elle pourrait relever indirectement les taux d'anandamide, mécanisme dit d'entourage, mais ce point n'est pas démontré pour elle en particulier. Les données humaines manquent entièrement : elle n'est mesurée dans le plasma et le liquide céphalorachidien qu'à titre de marqueur lipidomique, et n'a jamais été administrée.

Voie commune aux N-acyléthanolamines, à la demande et non par stockage : une N-acyltransférase transfère un résidu dihomo-gamma-linolénoyle sur une phosphatidyléthanolamine membranaire pour former la N-acyl-phosphatidyléthanolamine correspondante, que la NAPE-PLD hydrolyse ensuite en dihomo-gamma-linolénoyléthanolamide. Des routes alternatives existent, passant par l'ABHD4, les intermédiaires N-acyl-lysoPE et les glycérophosphodiestérases GDE1, GDE4 et GDE7. Le taux tissulaire suit la teneur du régime en acide gamma-linolénique et en acide dihomo-gamma-linolénique, puisque la disponibilité du précurseur commande la production.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Endocannabinoïde

Origine

Molécule endogène des mammifères, sans lien avec le cannabis : elle n'existe pas dans la plante et ne provient d'aucune voie de biosynthèse végétale. Mise en évidence dans le cerveau de porc, elle a ensuite été retrouvée dans divers tissus de mammifères et d'invertébrés, et elle est aujourd'hui dosée à l'état de traces dans le plasma et le liquide céphalorachidien humains par les panels lipidomiques. Son précurseur, l'acide dihomo-gamma-linolénique, dérive de l'acide gamma-linolénique alimentaire, abondant dans les huiles de bourrache, de cassis et d'onagre, allongé par l'élongase ELOVL5 : la disponibilité tissulaire de cet acide gras conditionne donc celle de son éthanolamide.

Statut

Endogène

N-acyléthanolamine (NAE) polyinsaturée de série oméga-6 : amide formé entre l'acide dihomo-gamma-linolénique (20:3 n-6) et l'éthanolamine. Congénère direct de l'anandamide, dont elle ne diffère que par une double liaison en moins sur la chaîne grasse, le résidu dihomo-gamma-linolénoyle remplaçant le résidu arachidonoyle.

Aucune étude de pharmacocinétique, humaine ou animale, n'a été publiée pour cette molécule. Comme les autres N-acyléthanolamines, elle est très lipophile, s'insère dans les membranes, n'est pas stockée mais produite localement à la demande, et sa durée d'action fonctionnelle est brève du fait d'une hydrolyse enzymatique rapide. Une administration orale se heurterait à l'hydrolyse intestinale et hépatique, qui limite fortement l'exposition systémique des amides d'acides gras. Ses concentrations tissulaires dépendent avant tout de la disponibilité du précurseur, donc de l'apport alimentaire en acide gamma-linolénique et en acide dihomo-gamma-linolénique.

L'inactivation revient principalement à la FAAH, qui coupe la liaison amide en acide dihomo-gamma-linolénique et éthanolamine ; la NAAA, hydrolase lysosomale opérant en milieu acide et préférant nettement le palmitoyléthanolamide, ne joue qu'un rôle secondaire. L'acide gras libéré rejoint le métabolisme lipidique ordinaire, où il sert de substrat à la cyclooxygénase pour les prostaglandines de série 1 et à la delta-5-désaturase FADS1, qui le convertit partiellement en acide arachidonique, cette conversion restant limitée par la faible activité de l'enzyme. Parce que la FAAH dégrade également l'anandamide, une charge en dihomo-gamma-linolénoyléthanolamide entre en compétition pour l'enzyme, mécanisme d'entourage décrit pour la famille des N-acyléthanolamines mais non vérifié spécifiquement pour ce composé.

Aucune donnée de toxicologie, humaine ou animale, n'existe pour cette molécule administrée. Il s'agit d'un constituant endogène normal des tissus de mammifère, présent à l'état de traces, ce qui rend improbable une toxicité intrinsèque aux niveaux physiologiques. Aucun cas d'intoxication, aucun signalement de mésusage et aucun potentiel d'abus ne sont documentés : l'affinité faible pour CB1 et l'absence d'efficacité fonctionnelle caractérisée ne laissent pas attendre d'effet psychotrope. Les effets d'une supplémentation isolée n'ont jamais été évalués, chez le sujet sain comme chez le patient, et aucune interaction médicamenteuse n'est décrite.

La quantification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, en LC-MS/MS classique sur plasma ou en nano LC-MS/MS sur liquide céphalorachidien, au sein des panels lipidomiques qui dosent conjointement endocannabinoïdes et N-acyléthanolamines avec des étalons internes marqués aux isotopes stables. Faute d'étalon deutéré commercial propre à cette molécule, les méthodes publiées lui attribuent celui du linoléoyléthanolamide, de comportement chromatographique voisin ; les concentrations mesurées se situent dans la gamme picomolaire à nanomolaire. L'usage est strictement scientifique : la molécule étant endogène et non contrôlée, elle ne fait l'objet d'aucune recherche en toxicologie médico-légale ni d'aucun test de dépistage.

1. 1.Hanus L., Gopher A., Almog S., Mechoulam R., Two new unsaturated fatty acid ethanolamides in brain that bind to the cannabinoid receptor, J Med Chem 1993 (isolement à partir de cerveau de porc)PMID 8411021
2. 2.Felder C.C. et al., Comparison of the pharmacology and signal transduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors, Mol Pharmacol 1995 (affinité équivalente sur CB1 et CB2)PMID 7565624
3. 3.Sheskin T., Hanus L., Slager J., Vogel Z., Mechoulam R., Structural requirements for binding of anandamide-type compounds to the brain cannabinoid receptor, J Med Chem 1997 (série 20:x n-6, trois ou quatre doubles liaisons requises)PMID 9057852
4. 4.LIPID MAPS, Dihomo-gamma-linolenoyl-EA, LMFA08040011 (classification, Ki CB1 857 nM et CB2 598 nM)
5. 5.Tsuboi K., Uyama T., Okamoto Y., Ueda N., Endocannabinoids and related N-acylethanolamines: biological activities and metabolism, Inflamm Regen 2018 (voies NAPE-PLD, ABHD4, GDE ; dégradation FAAH et NAAA)
6. 6.Kantae V. et al., Quantitative profiling of endocannabinoids and related N-acylethanolamines in human CSF using nano LC-MS/MS, J Lipid Res 2017 (dosage du DGLEA, choix de l'étalon interne)PMID 27999147
7. 7.Console-Bram L. et al., Endocannabinoid binding to the cannabinoid receptors: what is known and what remains unknown (revue, Ki 53,4 nM de l'éthanolamide 20:3 n-6 sur CB1)
8. 8.Bruins Slot A. et al., The expanding field of cannabimimetic and related lipid mediators (revue : liaison à CB1, présence tissulaire, statut d'endocannabinoïde non établi)
9. 9.PubChem CID 5353407, Dihomo-gamma-linolenoyl ethanolamide (formule et identifiants)