Δ4-THCΔ4-tétrahydrocannabinol (Δ6a,7-THC)

Formule

C₂₁H₃₀O₂

Masse molaire

314.23 g·mol⁻¹

CAS

59042-44-3

PubChem CID

91936925

Première description

Obtenu en 1975 par Arnone, Merlini et Servi, au cours de travaux de chimie visant à améliorer les voies d'accès synthétiques aux formes naturelles du tétrahydrocannabinol. Le composé n'a pas été recherché pour lui-même : il est un produit de la chimie du cannabis plutôt qu'un candidat pharmacologique, et seul l'énantiomère de configuration 9R,10aR a été préparé, alors que la molécule en admet quatre.

Origine

Isomère de position du tétrahydrocannabinol, obtenu par voie chimique et non isolé de la plante. Le Δ9-THC et le Δ8-THC se distinguent par la place de l'unique double liaison du cycle terpénique ; celle du présent composé est encore ailleurs, entre les positions 6a et 7 selon la numérotation du dibenzopyrane, ce qui déplace le point d'insaturation à la jonction des cycles.

InChIKey

UQOUHXDCXBITSF-GDBMZVCRSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le Δ4-THC, plus souvent désigné Δ6a,7-THC dans la littérature chimique, présente une situation singulière : c'est une substance internationalement contrôlée dont la pharmacologie est essentiellement inconnue. Le tableau I de la convention de 1971 sur les substances psychotropes ne mentionne pas seulement le Δ9-THC ; il énumère six isomères de constitution par leur désignation chimique complète, avec leurs variantes stéréochimiques, et cette molécule est l'un d'eux. Elle a été obtenue en 1975 par Arnone, Merlini et Servi, non pas comme candidat thérapeutique mais comme sous-produit d'un travail sur les voies d'accès aux formes naturelles du tétrahydrocannabinol : condenser un précurseur phénolique et un précurseur terpénique en milieu acide forme le squelette dibenzopyranique, mais la position finale de la double liaison dépend du précurseur et des conditions, si bien que la chimie du THC produit spontanément ses propres isomères. Le comité d'experts de la pharmacodépendance de l'Organisation mondiale de la santé a examiné ces six isomères en 2018 et son constat mérite d'être cité tel quel : trois d'entre eux, dont celui-ci, n'ont pas été évalués en détail pour leur toxicité, et le comité indique qu'ils pourraient n'avoir jamais été testés pour leur activité pharmacologique. Seuls le Δ8-THC et le Δ6a,10a-THC ont été administrés à l'humain sous forme pure, avec des effets de même nature que ceux du Δ9-THC mais moins intenses. Le contrôle international de ces molécules repose donc sur leur parenté structurale avec le Δ9-THC plutôt que sur des données propres, situation que le comité relève lui-même en soulignant qu'aucun examen critique n'a jamais été conduit sur elles.

Voie d'obtention entièrement chimique, décrite ici par classe uniquement. Le composé provient de la condensation d'un précurseur phénolique de type olivétol avec un précurseur monoterpénique, en présence d'un catalyseur acide, réaction générique de formation du squelette dibenzopyranique dont l'issue dépend de la nature du précurseur terpénique et des conditions employées. C'est cette dépendance qui explique qu'un travail portant sur la synthèse des formes naturelles produise aussi leurs isomères de position.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

Isomère de position du tétrahydrocannabinol, obtenu par voie chimique et non isolé de la plante. Le Δ9-THC et le Δ8-THC se distinguent par la place de l'unique double liaison du cycle terpénique ; celle du présent composé est encore ailleurs, entre les positions 6a et 7 selon la numérotation du dibenzopyrane, ce qui déplace le point d'insaturation à la jonction des cycles.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Isomère de constitution du tétrahydrocannabinol, de squelette dibenzopyrane. Les isomères du THC se distinguent uniquement par la position de la double liaison sur la partie terpénique : en 9 pour la forme majoritaire du cannabis, en 8 pour l'isomère semi-synthétique le plus courant, et ici en 6a,7, c'est à dire à la jonction entre le cycle central et le cycle terpénique. La molécule possède deux carbones stéréogènes et admet donc quatre stéréoisomères, dont un seul, de configuration 9R,10aR, a été décrit dans la littérature. Le composé est un liquide visqueux.

Aucune donnée de pharmacocinétique propre à cet isomère n'est publiée. Le comité d'experts de l'Organisation mondiale de la santé note que les tétrahydrocannabinols sont lipophiles et devraient être absorbés et distribués au cerveau par de nombreuses voies d'administration, mais précise que les données propres aux six isomères listés sont rares en dehors du Δ8-THC. Aucune dose humaine n'est caractérisée pour ce composé.

Aucune étude de métabolisme propre à cet isomère n'est publiée. Le comité d'experts de l'Organisation mondiale de la santé indique que la structure tétrahydrocannabinol commune à ces isomères laisse attendre des transformations comparables, un métabolisme hépatique initial catalysé par les cytochromes P450 et conduisant à de nombreux métabolites. Il s'agit d'une attente de classe et non d'un résultat mesuré pour cette molécule.

Aucune donnée de toxicologie propre à cet isomère n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le comité d'experts de l'Organisation mondiale de la santé le range en 2018 parmi les isomères qui n'ont pas été évalués en détail pour leur toxicité, et relève que seuls le Δ8-THC et le Δ6a,10a-THC ont été administrés à l'humain sous forme pure. Le comité souligne également que ces molécules n'étant disponibles ni comme drogues récréatives ni comme médicaments, la connaissance de leurs effets indésirables reste faible. L'absence de données ne doit pas se lire comme une absence de risque.

La discrimination des isomères du tétrahydrocannabinol est un problème analytique réel : ils partagent la même formule brute et la même masse, ce qui les rend indiscernables par la seule spectrométrie de masse et impose une séparation chromatographique adaptée ou une confirmation par résonance magnétique nucléaire. Le composé n'est pas recherché en routine dans les panels de dépistage, lesquels ciblent le métabolite carboxylé du Δ9-THC.

1. 1.Comité d'experts de la pharmacodépendance de l'OMS, 41e réunion 2018 : examen critique des isomères du THC
2. 2.Arnone, Merlini et Servi 1975 : synthèse du (+)-Δ4-tétrahydrocannabinol, Tetrahedron 31(24) 3093DOI 10.1016/0040-4020(75)80154-2