CUMYL-4CN-BINACA

Formule

C₂₂H₂₄N₄O

Masse molaire

360.50 g·mol⁻¹

CAS

1631074-54-8

PubChem CID

117650402

Première description

Signalée sur le marché européen des nouveaux produits de synthèse à partir de 2015 : la décision d'exécution (UE) 2018/748 du Conseil retient une disponibilité dans l'Union depuis octobre 2015 au moins. La caractérisation structurale complète a été publiée en 2017 dans Forensic Science International, aux côtés de quatre autres cannabinoïdes dérivés de la cumylamine.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis et de tout organisme vivant. Elle appartient à la série des cannabinoïdes de synthèse dérivés de la cumylamine et porte aussi le code de laboratoire SGT-78. Les données réunies pour l'évaluation des risques européenne indiquent une production par des sociétés chimiques en Chine. Elle circule surtout en poudre ou pulvérisée sur des végétaux à fumer, plus rarement sous forme de buvards, et la composition des produits est rarement indiquée sur l'emballage.

InChIKey

JGTSOWOPISVAHG-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

CUMYL-4CN-BINACA est un indazole-3-carboxamide à tête cumyle, reconnaissable à sa chaîne latérale terminée par un groupe nitrile, un motif rare aussi bien parmi les cannabinoïdes de synthèse que parmi les médicaments. Kevin et collaborateurs (Frontiers in Pharmacology, 2019) le décrivent comme un agoniste puissant et efficace du récepteur CB1, avec une affinité Ki de 2,6 nM et une puissance EC50 de 0,58 nM, et rapportent chez la souris des effets pro-convulsivants dès 0,3 mg/kg, la quantité la plus faible publiée pour un cannabinoïde de synthèse. Le métabolisme constitue un danger propre à cette molécule : Åstrand et collaborateurs (Drug Testing and Analysis, 2018) montrent que l'hydroxylation de la chaîne cyanobutyle forme une cyanhydrine qui libère du cyanure libre. La décision d'exécution (UE) 2018/748 du Conseil recense onze décès signalés par deux États membres, la substance étant la cause du décès ou y ayant vraisemblablement contribué dans au moins cinq d'entre eux, ainsi que cinq intoxications aiguës non mortelles, et relève que les cas sont probablement sous-déclarés faute de recherche en routine. Aucun usage médical humain ou vétérinaire n'est reconnu et aucune exposition contrôlée chez l'humain n'a été conduite.

Aucune voie biosynthétique : la molécule ne dérive pas du chanvre. C'est un indazole-3-carboxamide obtenu en laboratoire, décrit ici par classe chimique uniquement : un noyau indazole portant sur son azote une chaîne 4-cyanobutyle, relié par un pont carboxamide à une tête cumyle. Cette chimie est sans rapport avec les terpénophénols de la plante.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis et de tout organisme vivant. Elle appartient à la série des cannabinoïdes de synthèse dérivés de la cumylamine et porte aussi le code de laboratoire SGT-78. Les données réunies pour l'évaluation des risques européenne indiquent une production par des sociétés chimiques en Chine. Elle circule surtout en poudre ou pulvérisée sur des végétaux à fumer, plus rarement sous forme de buvards, et la composition des produits est rarement indiquée sur l'emballage.

Statut

Stupéfiant : nommément listé

Cannabinoïde de synthèse de la classe des indazole-3-carboxamides : noyau indazole N-alkylé par une chaîne 4-cyanobutyle, pont carboxamide, tête cumyle. C'est l'analogue à nitrile terminal des cannabinoïdes dérivés de la cumylamine tels que le 5F-CUMYL-PINACA. Le groupe nitrile aliphatique terminal est inhabituel dans cette famille et c'est lui qui porte la particularité toxicologique de la molécule.

La voie d'exposition documentée est l'inhalation, par combustion d'un support végétal imprégné ; des saisies en poudre et sous forme de buvards sont également rapportées. Aucune étude d'exposition contrôlée chez l'humain n'a été publiée : ni biodisponibilité, ni Tmax, ni demi-vie ne sont mesurés. Les seules données humaines proviennent d'expertises post mortem et d'échantillons d'urine authentiques. La molécule mère est peu retrouvée dans les urines, ce qui a conduit les auteurs de l'étude de métabolisme à recommander la recherche du composé parent dans le sang.

Åstrand et collaborateurs (2018) ont étudié la biotransformation sur hépatocytes humains et sur neuf échantillons d'urine authentiques. La voie principale passe par une hydroxylation médiée par les cytochromes P450 sur la chaîne cyanobutyle, qui forme une cyanhydrine instable : celle-ci libère du cyanure libre et donne un intermédiaire aldéhydique, conduisant au 4-hydroxybutyl-CUMYL-BINACA puis à l'acide butanoïque correspondant. Des voies mineures comprennent hydroxylation et dihydroxylation, N-désalkylation et formation de dihydrodiol, suivies de glucuronoconjugaison. L'acide butanoïque de CUMYL-BINACA est le biomarqueur urinaire le plus abondant.

Onze décès associés à la substance ont été signalés par deux États membres de l'Union, avec cinq intoxications aiguës non mortelles ; dans au moins cinq de ces décès, la substance était la cause du décès ou y a vraisemblablement contribué. L'évaluation des risques européenne retient des effets proches de ceux du THC assortis d'une toxicité pouvant mettre la vie en danger, aggravée par le fait que la proportion de principe actif dans les mélanges à fumer est variable ou inconnue, ce qui en fait un risque d'intoxication majeur. Chez l'animal, l'activité pro-convulsivante s'observe à des quantités inférieures à celles rapportées pour tout autre cannabinoïde de synthèse. La libération de cyanure libre au cours du métabolisme constitue un danger supplémentaire, signalé par les auteurs comme une source possible de toxicité hépatique. Il n'existe ni antidote spécifique, ni quantité sûre définie.

La recherche repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. Les tests urinaires rapides du cannabis ne repèrent pas cette molécule : elle ne contient pas de THC et n'en produit pas. En urine, le biomarqueur le plus abondant est l'acide butanoïque de CUMYL-BINACA, mais les auteurs de l'étude de métabolisme recommandent de surveiller en plus d'autres métabolites ou, mieux, de rechercher le composé parent dans le sang. La substance n'étant pas recherchée en routine, la décision européenne souligne que les détections sont vraisemblablement sous-déclarées.

1. 1.Kevin et al. · Front Pharmacol 2019, agoniste CB1 puissant et pro-convulsivant (Ki 2,6 nM ; EC50 0,58 nM)PMID 31191320
2. 2.Åstrand et al. · Drug Test Anal 2018, métabolisme sur hépatocytes humains et urines : libération de cyanure libreDOI 10.1002/dta.2373
3. 3.Décision d'exécution (UE) 2018/748 du Conseil du 14 mai 2018 soumettant CUMYL-4CN-BINACA à des mesures de contrôle (JO L 125 du 22.5.2018)
4. 4.Forensic Sci Int 2017, caractérisation structurale de CUMYL-4CN-BINACA et de quatre cannabinoïdes apparentésDOI 10.1016/j.forsciint.2017.10.020
5. 5.ONUDC · neuf substances inscrites lors de la 62e session de la Commission des stupéfiants, mars 2019 (tableau II de la convention de 1971)
6. 6.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe III (Légifrance)
7. 7.PubChem · CID 117650402, CUMYL-4CN-BINACA