Δ9-cis-THC

Formule

C₂₁H₃₀O₂

Masse molaire

314.23 g·mol⁻¹

CAS

43009-38-7

PubChem CID

12831993

Première description

Le squelette cis a d'abord été obtenu par voie synthétique, par Taylor, Lenard et Shvo en 1966, puis exploré par l'équipe de Razdan dans les années 1970. Smith et Kempfert ont signalé en 1977 la présence de Δ9-cis-THC dans des saisies de cannabis, mais une origine artéfactuelle ne pouvait pas être écartée et le résultat est resté marginal, au point que le comité OMS d'experts de la pharmacodépendance affirmait encore dans son quarantième rapport que le (-)-trans-Δ9-THC était le seul stéréoisomère naturel de la plante. La démonstration est venue en 2021 avec les travaux de Schafroth, Mazzoccanti, Reynoso-Moreno et de leurs collègues de l'ETH Zurich, de Berne, de Rome et de Novara, qui ont quantifié les deux énantiomères cis dans une trentaine de variétés de chanvre et établi la configuration absolue 6aS,10aR de l'énantiomère majoritaire.

Origine

Constituant naturel mineur du chanvre, longtemps ignoré. Le Δ9-cis-THC a été mesuré dans les sommités florales de variétés de chanvre fibre inscrites au catalogue européen (Fedora 17, Felina 32, Futura 75, Kompolti, Carmagnola, Finola et d'autres), à des teneurs voisines de la moitié de celles du Δ9-trans-THC, soit un rapport trans sur cis proche de 2 pour 1. Il était en revanche indétectable dans un échantillon de cannabis médical riche en Δ9-trans-THC, ce qui explique qu'il ait échappé à des décennies d'analyses centrées sur les variétés stupéfiantes. Le produit naturel est scalémique, avec un excès énantiomérique de l'ordre de 80 à 89 pour cent en faveur de la forme lévogyre, ce qui plaide pour une formation dans la plante plutôt que pour un simple artefact d'extraction. Il peut aussi apparaître comme sous-produit lors de la cyclisation acide du cannabidiol.

InChIKey

CYQFCXCEBYINGO-SJORKVTESA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le Δ9-cis-THC est le diastéréoisomère du Δ9-trans-THC : la jonction des deux cycles y est cis, de configuration 6aS,10aR pour l'énantiomère majoritaire de la plante. Cette seule inversion divise l'affinité par un facteur voisin de dix. Sur récepteurs humains exprimés en cellules CHO, il se lie au CB1 avec une constante d'inhibition proche de 228 nM et au CB2 proche de 99 nM, contre 22 nM et 47 nM pour le Δ9-trans-THC, et il se comporte en agoniste partiel dans le test [35S]GTPγS, comme le THC lui-même. Chez la souris BALB/c, il produit la tétrade cannabinoïde complète, hypothermie, catalepsie, hypolocomotion et analgésie, mais il faut environ cinq à huit fois plus de produit que de Δ9-trans-THC pour obtenir la même réponse. L'énantiomère dextrogyre est, lui, inactif aux concentrations testées. L'inhibition de la FAAH, de l'ABHD6 et de l'ABHD12 reste micromolaire et probablement sans portée physiologique. Les données humaines manquent entièrement : ni pharmacocinétique, ni métabolisme, ni effets subjectifs n'ont été décrits. Ce composé n'est ni un produit sûr ni un produit inerte, simplement une forme moins puissante et toujours psychoactive du THC.

Deux voies sont proposées par les auteurs de l'étude de 2021, à partir de l'acide cannabigérolique commun à tous les phytocannabinoïdes : soit une oxydocyclase peu stéréosélective, apparentée à celles qui produisent le cannabidiol et le Δ9-trans-THC, soit une fermeture de cycle péricyclique du même précurseur, apparentée à celle qui conduit au cannabichromène. Le caractère scalémique et non racémique du composé naturel oriente vers une catalyse enzymatique partiellement stéréosélective. Aucune enzyme dédiée n'a été isolée à ce jour.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Phytocannabinoïde mineur

Origine

Constituant naturel mineur du chanvre, longtemps ignoré. Le Δ9-cis-THC a été mesuré dans les sommités florales de variétés de chanvre fibre inscrites au catalogue européen (Fedora 17, Felina 32, Futura 75, Kompolti, Carmagnola, Finola et d'autres), à des teneurs voisines de la moitié de celles du Δ9-trans-THC, soit un rapport trans sur cis proche de 2 pour 1. Il était en revanche indétectable dans un échantillon de cannabis médical riche en Δ9-trans-THC, ce qui explique qu'il ait échappé à des décennies d'analyses centrées sur les variétés stupéfiantes. Le produit naturel est scalémique, avec un excès énantiomérique de l'ordre de 80 à 89 pour cent en faveur de la forme lévogyre, ce qui plaide pour une formation dans la plante plutôt que pour un simple artefact d'extraction. Il peut aussi apparaître comme sous-produit lors de la cyclisation acide du cannabidiol.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Tétrahydrocannabinol de type THC, chaîne latérale pentyle en C3, jonction de cycles cis entre C6a et C10a (configuration 6aS,10aR pour l'énantiomère lévogyre). Diastéréoisomère du Δ9-trans-THC, dont il partage la formule brute et le squelette benzochromène.

Aucune donnée de pharmacocinétique n'a été publiée, ni chez l'animal ni chez l'humain : absorption, distribution, demi-vie et biodisponibilité restent inconnues. Les seules expériences in vivo disponibles reposent sur une administration intrapéritonéale chez la souris, sans dosage plasmatique associé.

Le métabolisme du Δ9-cis-THC n'est pas décrit. Les auteurs de l'étude de 2021 soulignent la conséquence pratique de cette lacune : si l'isomère cis se transformait comme le trans en dérivé 11-nor-9-carboxylique, les tests médicolégaux fondés sur ce métabolite deviendraient équivoques, d'autant que le glucuronide marqué du 11-nor-9-carboxy-cis-THC sert précisément d'étalon interne en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'existe. Chez la souris, l'injection intrapéritonéale reproduit la tétrade cannabinoïde classique, signe d'une activité centrale dépendante du récepteur CB1, mais en quantités nettement supérieures à celles requises pour le Δ9-trans-THC. Les travaux anciens allaient dans le même sens : le racémique s'était montré inactif dans les tests comportementaux chez le singe rhésus en 1971, et l'énantiomère dextrogyre quasi inactif chez le chien en 1981, avec une puissance réduite d'un facteur cent. Rien ne permet d'affirmer que ce composé serait plus sûr que le Δ9-trans-THC ; il est simplement moins puissant, et il reste psychoactif.

Le Δ9-cis-THC se sépare des tétrahydrocannabinols trans aussi bien en chromatographie gazeuse qu'en chromatographie liquide, de sorte qu'il n'interfère pas avec les dosages réglementaires courants du Δ9-trans-THC ; c'est aussi la raison pour laquelle il est passé longtemps inaperçu. Sa quantification s'appuie sur les transitions m/z 314 vers 299 et 314 vers 243 en spectrométrie de masse en tandem, et la résolution de ses deux énantiomères demande une phase stationnaire chirale de type Whelk-O1, en phase normale ou en fluide supercritique. En revanche, il pourrait fausser les immunoessais de dépistage ainsi que le test colorimétrique au para-aminophénol utilisé en criminalistique.

1. 1.Schafroth MA, Mazzoccanti G, Reynoso-Moreno I, et al. Δ9-cis-Tetrahydrocannabinol: Natural Occurrence, Chirality, and Pharmacology. J Nat Prod. 2021;84(9):2502-2510.PMID 34304557
2. 2.Dorsch C, Schneider C. Brønsted Acid Catalyzed Asymmetric Synthesis of cis-Tetrahydrocannabinoids. Angew Chem Int Ed Engl. 2023;62(24):e202302475.PMID 37057742
3. 3.PubChem CID 12831993, (-)-delta-9-cis-tetrahydrocannabinol (identifiants, InChIKey, CAS).