CBGVA

Formule

C₂₀H₂₈O₄

Masse molaire

332.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

59444383

Première description

Isolé en 1977 par Yukihiro Shoyama, Hitotoshi Hirano, Hiroko Makino, Naohiro Umekita et Itsuo Nishioka, à partir d'un cannabis thaïlandais désigné comme « Meao variant ». L'article, publié dans Chemical and Pharmaceutical Bulletin, décrit simultanément quatre acides cannabinoïdes à chaîne propyle : THCVA, CBDVA, CBCVA et CBGVA. Il s'agit de la première isolation d'acides cannabinoïdes propyliques à partir de la plante, et le CBGVA y est identifié comme le terme initial de cette série.

Origine

Constituant acide mineur de Cannabis sativa L., présent surtout dans la plante fraîche et dans les extraits obtenus à froid. Les teneurs sont faibles et très variables selon le chémotype : les variétés riches en composés propyliques, historiquement décrites en Asie du Sud-Est et en Afrique australe, en contiennent davantage que les chémotypes européens usuels. Le chauffage provoque une décarboxylation qui convertit le CBGVA en cannabigérovarine, si bien que les produits séchés, chauffés ou fumés n'en contiennent quasiment plus. Des voies de production par micro-organismes recombinants exprimant une prényltransférase aromatique ont également été rapportées, avec des variantes enzymatiques optimisées pour accepter le substrat propyle.

InChIKey

FAVCTJGKHFHFHJ-GXDHUFHOSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le CBGVA est l'homologue à chaîne propyle du CBGA et le précurseur commun des cannabinoïdes de la série varine. Sa pharmacologie n'a été explorée que sur un nombre restreint de cibles. Les travaux les plus solides portent sur les canaux calciques de type T : sur canaux recombinants, le CBGVA inhibe Cav3.2 avec une CI50 voisine de 2 µM et Cav3.1 avec une CI50 de 3 à 6 µM selon la méthode, avec une préférence marquée pour les états inactivés du canal, tandis que Cav3.3 n'a pas été retenu. Il antagonise également le récepteur GPR55, mais faiblement, autour de 8 µM. Son activité sur CB1 et CB2 n'a jamais été mesurée, et les acides cannabinoïdes ont en général une affinité faible pour ces récepteurs, ce qui rend peu probable un mécanisme cannabinoïde classique. Sur le plan comportemental, un criblage chez la souris Scn1a+/-, modèle du syndrome de Dravet, a associé le CBGVA à une élévation du seuil de convulsion induite par hyperthermie, à dose élevée et par voie intrapéritonéale. La pharmacocinétique tempère cette observation : le passage cérébral est très faible, avec un rapport cerveau sur plasma d'environ 0,04. Les données humaines manquent entièrement, aussi bien pour l'efficacité que pour la sécurité, et aucun effet établi chez la personne ne peut être avancé.

La chaîne propyle vient du butyryl-CoA : une polycétide synthase de type III condense ce précurseur avec trois unités de malonyl-CoA, et l'olivétolate cyclase referme le tétracétide en acide divarinolique, homologue à trois carbones de l'acide olivétolique. Une prényltransférase aromatique de la plante, CsPT4, également appelée CBGA synthase, transfère ensuite un groupement géranyle issu du diphosphate de géranyle sur l'acide divarinolique, ce qui donne le CBGVA. Celui-ci sert à son tour de substrat aux synthases THCA, CBDA et CBCA, qui produisent respectivement le THCVA, le CBDVA et le CBCVA. Le CBGVA occupe donc dans la série varine exactement la place que le CBGA occupe dans la série pentyle, ce qui explique qu'il soit décrit comme le point de départ des cannabinoïdes propyliques.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Phytocannabinoïde mineur

Origine

Constituant acide mineur de Cannabis sativa L., présent surtout dans la plante fraîche et dans les extraits obtenus à froid. Les teneurs sont faibles et très variables selon le chémotype : les variétés riches en composés propyliques, historiquement décrites en Asie du Sud-Est et en Afrique australe, en contiennent davantage que les chémotypes européens usuels. Le chauffage provoque une décarboxylation qui convertit le CBGVA en cannabigérovarine, si bien que les produits séchés, chauffés ou fumés n'en contiennent quasiment plus. Des voies de production par micro-organismes recombinants exprimant une prényltransférase aromatique ont également été rapportées, avec des variantes enzymatiques optimisées pour accepter le substrat propyle.

Statut

Non listé

Acide cannabinoïde de type cannabigérol, à chaîne latérale propyle, donc membre de la série varine. La structure associe un noyau résorcinol porteur d'une fonction acide carboxylique, d'une chaîne alkyle à trois carbones et d'un groupement géranyle en chaîne ouverte, sans cycle supplémentaire. C'est l'homologue à chaîne courte de l'acide cannabigérolique.

Les seules données proviennent de la souris, après administration intrapéritonéale. L'absorption est rapide : le pic plasmatique survient vers quinze minutes, avec une concentration maximale rapportée autour de 34 µg/mL, suivie d'une demi-vie plasmatique d'environ 204 minutes. Le passage cérébral est faible et retardé, le pic cérébral n'étant atteint que vers 90 minutes, avec une demi-vie cérébrale courte, de l'ordre de 29 minutes, et un rapport cerveau sur plasma d'environ 0,04. Aucune donnée après administration orale, aucune estimation de biodisponibilité et aucune donnée humaine ne sont publiées.

Le métabolisme du CBGVA n'a pas été caractérisé chez l'humain, et aucun métabolite de cette molécule n'a été identifié. Par analogie avec les autres acides cannabinoïdes, une conjugaison de la fonction acide carboxylique et une oxydation hépatique par les cytochromes P450 sont attendues, mais rien ne le confirme expérimentalement pour ce composé. La transformation la mieux établie reste non enzymatique : la décarboxylation thermique, qui convertit le CBGVA en cannabigérovarine dès que la matière végétale est chauffée.

Aucune étude de toxicologie réglementaire, aucune donnée de génotoxicité et aucun essai clinique ne portent sur le CBGVA. Les seules observations disponibles proviennent de protocoles de convulsions chez la souris, où des doses élevées administrées par voie intrapéritonéale ont été tolérées sur des durées courtes, ce qui n'autorise aucune conclusion sur la sécurité chez la personne. Les interactions médicamenteuses, les effets sur la grossesse et la toxicité en administration répétée restent inconnus. L'inhibition des canaux calciques de type T observée in vitro concerne des cibles également impliquées dans l'activité cardiaque et neuronale, ce qui justifie la prudence en l'absence de données d'innocuité.

L'analyse impose une méthode qui préserve la fonction acide, soit la chromatographie liquide couplée à un détecteur à barrette de diodes ou à la spectrométrie de masse. En chromatographie gazeuse sans dérivation, l'injecteur chaud décarboxyle partiellement le CBGVA, qui est alors compté comme cannabigérovarine, ce qui fausse la quantification. Le CBGVA figure dans les panneaux de profilage étendu des cannabinoïdes utilisés pour caractériser les chémotypes propyliques, mais il n'est recherché ni dans les dépistages de stupéfiants ni dans les analyses toxicologiques de routine, qui ciblent les métabolites du THC.

1. 1.PubChem, Cannabigerovarinic acid, CID 59444383
2. 2.Shoyama Y, Hirano H, Makino H, Umekita N, Nishioka I. Cannabis. X. The isolation and structures of four new propyl cannabinoid acids, from Thai cannabis, Meao variant. Chem Pharm Bull. 1977;25(9):2306-2311DOI 10.1248/cpb.25.2306
3. 3.The anticonvulsant phytocannabinoids CBGVA and CBDVA inhibit recombinant T-type channels. Front Pharmacol. 2022PMID 36386164
4. 4.Anderson LL et al. Cannabigerolic acid, a major biosynthetic precursor molecule in cannabis, exhibits divergent effects on seizures in mouse models of epilepsy. Br J Pharmacol. 2021;178(24):4826-4841PMID 34384142
5. 5.Anderson LL, Low IK, Banister SD, McGregor IS, Arnold JC. Pharmacokinetics of phytocannabinoid acids and anticonvulsant effect of cannabidiolic acid in a mouse model of Dravet syndrome. J Nat Prod. 2019;82(11):3047-3055PMID 31686510
6. 6.Légifrance, arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV
7. 7.Légifrance, arrêté du 30 décembre 2021 portant application de l'article R. 5132-86 du code de la santé publique