BZO-POXIZID

Formule

C₂₀H₂₁N₃O₂

Masse molaire

335.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

2691386

Première description

Le chef de file de la série, le MDA-19 ou BZO-HEXOXIZID, a été décrit en 2008 par Diaz et ses collègues, dans une série d'acylhydrazones d'isatine N-alkylées étudiées comme agonistes sélectifs du récepteur CB2 pour la douleur neuropathique, travaux rattachés au M.D. Anderson Cancer Center. Le BZO-POXIZID, son analogue N-pentyle, est apparu sur le marché récréatif en 2021 : signalé aux États-Unis par le CFSRE en octobre 2021, puis identifié en Chine dans des saisies de poudres et de liquides à vapoter, après l'entrée en vigueur au 1er juillet 2021 de l'interdiction générique chinoise visant sept squelettes de cannabinoïdes de synthèse. Sa pharmacologie a été caractérisée en 2022 par le laboratoire de toxicologie de l'Université de Gand.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de toute autre plante. Elle est produite en laboratoire clandestin puis diffusée en poudre, ou déposée sur des matières végétales et dans des liquides à vapoter. Son apparition sur le marché récréatif découle directement de la recherche de squelettes chimiques non couverts par les interdictions génériques adoptées contre les cannabinoïdes de synthèse.

InChIKey

XPLMQEMEOJHAQP-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le BZO-POXIZID appartient à la classe OXIZID, des acylhydrazones d'isatine dont le noyau oxindole a été choisi pour sortir du champ des interdictions génériques visant les indoles et les indazoles. Son chef de file, le MDA-19, avait été conçu en 2008 comme agoniste sélectif du récepteur CB2, donc théoriquement peu psychoactif ; le raccourcissement de la chaîne latérale en pentyle modifie ce profil. Dans un essai de recrutement de la bêta-arrestine 2, le BZO-POXIZID se comporte en agoniste complet du CB1, avec une EC50 de 244 nM et une efficacité maximale très supérieure à celle du CP55,940 de référence, et en agoniste partiel du CB2, avec une EC50 de 12,2 nM ; c'est le composé le moins sélectif du CB2 de la série testée, ce qui plaide pour une activité psychoactive réelle. Une seconde équipe, travaillant sur le couplage aux protéines Gαi et sur la discrimination pharmacologique chez la souris, situe cependant les OXIZID en retrait des générations précédentes de cannabinoïdes de synthèse, en puissance comme en efficacité. Au-delà de ce constat in vitro, tout manque : aucune étude clinique, aucune donnée de pharmacocinétique humaine, aucun cas d'intoxication publié spécifiquement pour cette molécule. Le métabolisme est en revanche bien décrit in vitro, dominé par l'hydroxylation de la chaîne N-pentyle et du cycle phényle ainsi que par la N-désalkylation, sous l'action des CYP3A4, CYP3A5 et CYP2C9.

Aucune voie biosynthétique connue : le BZO-POXIZID ne provient d'aucun organisme vivant et n'a jamais été détecté dans une plante. Il est obtenu par voie purement chimique, décrite ici par sa seule classe de réaction, la condensation d'une isatine N-alkylée avec un benzohydrazide, qui forme l'acylhydrazone caractéristique de la classe OXIZID.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre comme de toute autre plante. Elle est produite en laboratoire clandestin puis diffusée en poudre, ou déposée sur des matières végétales et dans des liquides à vapoter. Son apparition sur le marché récréatif découle directement de la recherche de squelettes chimiques non couverts par les interdictions génériques adoptées contre les cannabinoïdes de synthèse.

Statut

Statut en évolution

Cannabinoïde de synthèse de la classe OXIZID, chimiquement une acylhydrazone d'isatine : un noyau oxindole, c'est-à-dire une 2-oxo-indoline portant une chaîne N-pentyle, relié par un pont hydrazone à un groupe benzamide. Le nom OXIZID condense d'ailleurs le noyau oxindoline et le lien hydrazide. Ce squelette ne comporte ni indole-3-carboxamide, ni indazole-3-carboxamide, ni indol-3-yl méthanone, ce qui le sépare nettement des générations précédentes de cannabinoïdes de synthèse.

Les données humaines manquent : aucune étude de pharmacocinétique n'a été publiée chez l'être humain, et ni l'absorption, ni la distribution, ni la demi-vie ne sont quantifiées. Les seuls éléments disponibles proviennent de modèles in vitro sur microsomes et hépatocytes humains, qui montrent une instabilité métabolique marquée, portée par les cytochromes P450. Sur le marché, l'exposition se fait par inhalation de vapeur ou par combustion de matières végétales imprégnées, deux voies pour lesquelles la quantité réellement délivrée reste impossible à estimer, la teneur des produits variant fortement d'un lot à l'autre.

Le métabolisme du BZO-POXIZID a été cartographié in vitro sur microsomes et hépatocytes humains : plusieurs dizaines de métabolites ont été détectés pour chaque OXIZID étudié. Les voies principales sont l'hydroxylation de la chaîne N-alkyle et du cycle phényle, la N-désalkylation, l'oxydation en cétone puis en carboxylate, et l'hydrolyse de la fonction amide ; l'analogue fluoré subit en outre une défluoration oxydative. Les cytochromes CYP3A4, CYP3A5 et CYP2C9 portent l'essentiel de la transformation. Une glucuronoconjugaison secondaire intervient, si bien qu'une hydrolyse enzymatique des glucuronides est recommandée avant l'analyse urinaire.

Les données humaines manquent. Aucun cas clinique d'intoxication attribué spécifiquement au BZO-POXIZID n'a été publié, et aucun seuil de toxicité n'est établi. Le risque se déduit de la classe : les agonistes de synthèse du récepteur CB1 sont associés dans la littérature à de l'agitation, des épisodes psychotiques, des hallucinations, des convulsions, des effets cardiovasculaires, des détresses respiratoires, des comas et des décès. Le point critique est ici l'efficacité, car le BZO-POXIZID est un agoniste complet du CB1 alors que le THC n'en est qu'un agoniste partiel, ce qui supprime le plafond d'effet propre au cannabis. Chez le poisson-zèbre, le chef de file MDA-19 a réduit la longueur corporelle et l'activité locomotrice, altéré le développement des motoneurones spinaux et augmenté les espèces réactives de l'oxygène. Enfin, cinq expositions involontaires à l'analogue BZO-4en-POXIZID ont été mises en évidence par analyse capillaire chez des personnes fréquentant des clubs new-yorkais, ce qui montre que ces molécules circulent aussi comme adultérants, à l'insu de celles et ceux qui consomment.

Le BZO-POXIZID échappe aux tests cannabis courants, qui ciblent le THC et son métabolite carboxylé. Son identification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse haute résolution ou en tandem, complétée pour les saisies par la chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, l'infrarouge à transformée de Fourier et la résonance magnétique nucléaire. En urine, les marqueurs les plus fiables sont la molécule mère accompagnée de deux métabolites mono-hydroxylés, l'un sur la chaîne N-alkyle, l'autre sur le cycle phényle. Les cheveux permettent de documenter une exposition répétée sur plusieurs mois. En spectrométrie de masse, les OXIZID se signalent par une fragmentation atypique, sans ions caractéristiques du noyau ni du groupe terminal, ce qui complique l'identification par bibliothèque.

1. 1.Deventer MH et coll., Cannabinoid receptor activation potential of the next generation, generic ban evading OXIZID synthetic cannabinoid receptor agonists, Drug Testing and Analysis, 2022PMID 35560866
2. 2.Patel M et coll., Pharmacological evaluation of new generation OXIZID synthetic cannabinoid receptor agonists, European Journal of Pharmacology, 2024PMID 38561104
3. 3.Systematic In Vitro Metabolic Profiling of the OXIZID Synthetic Cannabinoids, Journal of Analytical Toxicology, 2023PMID 36857377
4. 4.Identification of Optimal Urinary Biomarkers of OXIZID Synthetic Cannabinoids, Clinical Chemistry, 2022PMID 36175111
5. 5.Identification of synthetic cannabinoids in seized materials following class wide prohibition in China, Drug Testing and Analysis, 2022PMID 34694738
6. 6.Diaz P et coll., N-alkyl isatin acylhydrazone derivatives as selective cannabinoid receptor 2 agonists for neuropathic pain, Journal of Medicinal Chemistry, 2008PMID 18666769
7. 7.Palamar JJ et coll., Five cases of unintentional exposure to BZO-4en-POXIZID among nightclub attendees in New York City, Journal of Analytical Toxicology, 2024PMID 37952092
8. 8.Effects of MDA-19 on Zebrafish Larval Behavior, Journal of Applied Toxicology, 2025PMID 39477463
9. 9.PubChem, composé CID 2691386, BZO-POXIZID
10. 10.Légifrance, arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990, familles génériques de cannabinoïdes de synthèse