BZO-HEXOXIZID

Formule

C₂₁H₂₃N₃O₂

Masse molaire

349.40 g·mol⁻¹

CAS

1048973-47-2

PubChem CID

25034599

Première description

Décrit en 2008 par Diaz, Xu, Astruc-Diaz, Pan, Brown et Naguib, au University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, au sein d'une série de dérivés N-alkyl isatine acylhydrazone conçus comme agonistes sélectifs du récepteur CB2 contre la douleur neuropathique, puis caractérisé pharmacologiquement en 2010 sous le code MDA19 et couvert par une demande de brevet sur les modulateurs hydrazone des récepteurs cannabinoïdes. La molécule réapparaît comme produit de rue en septembre 2021 : un matériel végétal saisi par le laboratoire d'Indianapolis-Marion County est transmis au CFSRE, qui publie son rapport d'identification le 19 octobre 2021 et propose la même année la nomenclature systématique OXIZID.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Issue d'un programme académique de recherche analgésique, elle a été détournée vers le marché des cannabinoïdes de synthèse après l'interdiction générique chinoise de juillet 2021, qui visait les squelettes indole et indazole classiques : le noyau isatine acylhydrazone des OXIZID échappait à cette définition. Elle circule sous forme de matériel végétal imprégné, de résine, de poudre ou de liquide pour vapotage, très souvent en mélange. Une série brésilienne de 53 saisies entre septembre 2021 et février 2022 en contenait, dont une partie associée à d'autres agonistes CB1, à la cocaïne ou à la caféine. En France, elle a été retrouvée dans deux échantillons de « la chimique », mélange de tabac et de cannabinoïdes de synthèse consommé à Mayotte.

InChIKey

ZGQHMZCITJHYOW-QOCHGBHMSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

BZO-HEXOXIZID appartient à la sous-classe OXIZID des agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes, bâtie sur un squelette isatine acylhydrazone étranger à la chimie du chanvre. Sa caractérisation initiale, en 2008 puis en 2010, la décrit comme un ligand préférentiel du récepteur CB2 (Ki de 43,3 nM au CB2 humain contre 162,4 nM au CB1 humain), capable de réduire l'allodynie dans des modèles de douleur neuropathique chez le rat sans modifier l'activité locomotrice. Ce profil, peu propice à un usage récréatif, rendait son apparition sur le marché illicite difficile à expliquer, et la littérature forensique en a fait explicitement une énigme. Les travaux menés après 2021 nuancent la lecture initiale : dans les essais de recrutement de la bêta-arrestine et d'activation des protéines Gi, la molécule active bel et bien le CB1, avec une puissance et une efficacité toutefois inférieures à celles des générations précédentes de cannabinoïdes de synthèse, et un profil d'activité rapproché de celui du THC dans certains modèles. La cohérence de ces résultats reste imparfaite selon l'espèce et selon le test, et les données humaines manquent : ni série clinique, ni pharmacocinétique publiée. Ce qui est documenté tient à un métabolisme hépatique rapide par les cytochromes CYP3A4, CYP3A5 et CYP2C9, à une neurotoxicité développementale observée chez le poisson-zèbre, et à une circulation presque toujours en mélange, ce qui rend toute attribution d'effet incertaine.

Aucune voie biosynthétique : la molécule n'existe pas dans le vivant et ne dérive pas de la voie du cannabigérol. Elle est obtenue par condensation chimique entre une isatine N-alkylée et un benzohydrazide, une chimie sans rapport avec celle des cannabinoïdes végétaux.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Issue d'un programme académique de recherche analgésique, elle a été détournée vers le marché des cannabinoïdes de synthèse après l'interdiction générique chinoise de juillet 2021, qui visait les squelettes indole et indazole classiques : le noyau isatine acylhydrazone des OXIZID échappait à cette définition. Elle circule sous forme de matériel végétal imprégné, de résine, de poudre ou de liquide pour vapotage, très souvent en mélange. Une série brésilienne de 53 saisies entre septembre 2021 et février 2022 en contenait, dont une partie associée à d'autres agonistes CB1, à la cocaïne ou à la caféine. En France, elle a été retrouvée dans deux échantillons de « la chimique », mélange de tabac et de cannabinoïdes de synthèse consommé à Mayotte.

Statut

Statut en évolution

Acylhydrazone d'isatine N-alkylée (benzohydrazide d'oxindol-3-ylidène), chef de file de la sous-classe OXIZID des agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes. Le squelette ne présente aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes du chanvre.

Substance très lipophile, comme l'ensemble des agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes, et fortement liée aux protéines plasmatiques, deux propriétés qui ralentissent la clairance de cette famille. Les voies d'usage rapportées sont l'inhalation et l'ingestion. Les incubations sur microsomes et hépatocytes humains la décrivent comme métaboliquement instable, ce qui plaide pour une disparition rapide de la molécule mère au profit de ses métabolites. Aucune étude de cinétique chez l'humain n'a été publiée : ni concentrations plasmatiques, ni demi-vie, ni biodisponibilité.

Le métabolisme est hépatique et repose principalement sur les cytochromes CYP3A4, CYP3A5 et CYP2C9. Les profils obtenus sur microsomes et hépatocytes humains montrent une hydroxylation de la chaîne N-hexyle et du cycle phényle, une N-désalkylation, la formation de cétones et de dihydrodiols, puis une glucuroconjugaison. Plusieurs dizaines de métabolites ont été décrits pour chaque composé de la série. Les auteurs retiennent la molécule mère et les métabolites monohydroxylés, sur la chaîne alkyle comme sur le phényle, en tant que marqueurs urinaires les plus utiles, et signalent qu'une hydrolyse enzymatique des glucuronides améliore la détection.

Les données humaines manquent : aucune série clinique d'intoxication attribuée spécifiquement à cette molécule n'a été publiée, et sa présence quasi constante en mélange empêche d'isoler sa responsabilité. Chez l'animal, une étude sur larves de poisson-zèbre rapporte une neurotoxicité développementale, avec réduction de la nage et de l'activité, atteinte du développement des motoneurones, élévation des espèces réactives de l'oxygène et perturbation du métabolisme énergétique. En pharmacologie comportementale chez le rongeur, la molécule ne substitue pas complètement au stimulus discriminatif du THC. L'ANSM associe à la famille des cannabinoïdes de synthèse des effets aigus graves : vomissements, perte de connaissance, coma, convulsions, paranoïa, anxiété, hypertension artérielle, tachycardie, douleurs thoraciques, ainsi que des cas d'insuffisance rénale, avec un risque de dépendance. La composition réelle des produits vendus ne correspond souvent pas à l'étiquetage et les concentrations sont inconnues de l'usager.

Identification en routine par chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse. Le rapport de chimie du CFSRE décrit en GC-MS des fragments caractéristiques à m/z 244, 105 et 77, et une masse exacte de 350,1863 pour l'ion [M+H]+. Sur le plan biologique, les tests immunochimiques urinaires classiques ne détectent pas ces substances : l'ANSM demande une recherche ciblée par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem dans le sang ou les urines, complétée si possible par l'analyse du produit consommé via le dispositif SINTES de l'OFDT. Des expositions ont également été documentées par analyse segmentaire de cheveux pour un composé voisin de la série.

1. 1.Diaz P. et al., Design and Synthesis of a Novel Series of N-Alkyl Isatin Acylhydrazone Derivatives that Act as Selective Cannabinoid Receptor 2 Agonists for the Treatment of Neuropathic Pain, J. Med. Chem. 2008DOI 10.1021/jm8002203
2. 2.Xu J.J. et al., Pharmacological characterization of a novel cannabinoid ligand, MDA19, for treatment of neuropathic pain, Anesthesia and Analgesia 2010PMID 20522703
3. 3.Deventer M.H. et al., Cannabinoid receptor activation potential of the next generation, generic ban evading OXIZID synthetic cannabinoid receptor agonists, Drug Testing and Analysis 2022PMID 35560866
4. 4.Pharmacological evaluation of new generation OXIZID synthetic cannabinoid receptor agonists, European Journal of Pharmacology 2024PMID 38561104
5. 5.The mystery behind the apprehensions of the selective cannabinoid receptor type-2 agonist BZO-HEXOXIZID (MDA-19) as a drug of abuse, Forensic Toxicology 2023PMID 36652069
6. 6.Systematic In Vitro Metabolic Profiling of the OXIZID Synthetic Cannabinoids BZO-4en-POXIZID, BZO-POXIZID, 5F-BZO-POXIZID, BZO-HEXOXIZID and BZO-CHMOXIZID, Journal of Analytical Toxicology 2023PMID 36857377
7. 7.Identification of Optimal Urinary Biomarkers of Synthetic Cannabinoids BZO-HEXOXIZID, BZO-POXIZID, 5F-BZO-POXIZID, and BZO-CHMOXIZID for Illicit Abuse Monitoring, Clinical Chemistry 2022PMID 36175111
8. 8.Effects of MDA-19 on Zebrafish Larval Behavior: Perspectives From Neurodevelopment, Oxidative Stress, and Metabolomics, Journal of Applied Toxicology 2025PMID 39477463
9. 9.Identification of AD-18, 5F-MDA-19, and pentyl MDA-19 in seized materials after the class-wide ban of synthetic cannabinoids in China, Drug Testing and Analysis 2022PMID 34694738
10. 10.A current overview of the pharmacological composition of « La Chimique » consumed in Mayotte : preliminary results of the CHASSE-MAREE protocol, Drug Testing and Analysis 2024PMID 37798946
11. 11.CFSRE / NPS Discovery, BZO-HEXOXIZID, rapport de chimie, 19 octobre 2021
12. 12.ANSM, L'ANSM inscrit de nouveaux cannabinoïdes sur la liste des stupéfiants (décision du 22/05/2024 modifiée le 03/06/2024, applicable au 3 juin 2024)
13. 13.Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, Légifrance