BZO-CHMOXIZID

Formule

C₂₂H₂₃N₃O₂

Masse molaire

361.18 g·mol⁻¹

CAS

1048973-67-6

PubChem CID

135881485

Première description

Le squelette vient de la recherche académique sur la douleur : Diaz et collaborateurs publient en 2008 dans le Journal of Medicinal Chemistry une série d'acylhydrazones d'isatine N-alkylées conçue comme agonistes sélectifs du récepteur CB2, dont le chef de file est le MDA-19, étudié à l'University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, et un brevet de la même période couvre ces modulateurs hydrazones des récepteurs cannabinoïdes ; le numéro CAS de la molécule date de cette époque. Sur le marché récréatif, la première identification documentée est américaine : le Center for Forensic Science Research and Education a reçu le 4 novembre 2021 un échantillon transmis par le laboratoire médico-légal d'Indianapolis, puis publié son rapport de caractérisation le 18 novembre 2021. Le nom BZO-CHMOXIZID vient de la nomenclature systématique proposée en 2021 par des chimistes de Cayman Chemical et du CFSRE pour cette sous-classe, où OXIZID désigne le cœur oxindole et son lien hydrazone.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant : elle ne peut se trouver ni dans une fleur de chanvre ni dans un produit au cannabidiol. Son arrivée sur le marché en 2021 est liée à la réglementation chinoise entrée en vigueur en juillet 2021, qui a interdit d'un coup sept squelettes chimiques d'agonistes cannabinoïdes de synthèse, essentiellement indoliques et indazoliques, sans couvrir le cœur oxindole des OXIZID ; les fabricants ont basculé vers cette famille restée hors champ. L'échantillon caractérisé fin 2021 aux États-Unis était un matériel d'aspect végétal, ce qui correspond au mode de diffusion habituel de ces substances : la poudre est mise en solution puis pulvérisée sur des herbes, du tabac ou du papier, et le produit fini est vendu comme un mélange à fumer, parfois sous une présentation qui évoque le cannabis ou le CBD. Rien de tout cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol.

InChIKey

HTPDZRIIOLCPPS-ATJXCDBQSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le BZO-CHMOXIZID appartient à la sous-classe OXIZID des agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes, bâtie non pas sur un indole ou un indazole mais sur un cœur 2-oxoindoline portant un lien hydrazone et une tête benzamide, la queue cyclohexylméthyle étant fixée sur l'azote de l'oxindole. In vitro, la molécule se comporte en agoniste complet du récepteur CB1 et en agoniste partiel du récepteur CB2. En recrutement de la β-arrestine 2, sa puissance est de 84,6 nM sur CB1 et de 2,21 nM sur CB2, ce qui en fait le plus puissant des cinq OXIZID comparés dans ce travail ; un second laboratoire mesure une affinité Ki voisine de 0,07 µM et une puissance voisine de 0,06 µM sur CB1, avec une efficacité de 95,6 % en voie Gαi et de 127 % en translocation de la β-arrestine 2, rapportées à l'AMB-FUBINACA. Cet agonisme complet de CB1 est précisément ce qui sépare ces molécules du THC, qui n'est qu'un agoniste partiel, et ce qui rend leurs effets moins prévisibles. La puissance reste toutefois modérée au regard des générations antérieures d'agonistes de synthèse, et les auteurs de l'évaluation pharmacologique la plus complète avancent que cette activité CB1 moyenne pourrait correspondre à une toxicité moindre que celle des séries précédentes, hypothèse non vérifiée sur le terrain. Chez la souris, la substance reproduit intégralement le signal discriminatif du THC et se montre la plus puissante de la série sur ce critère. Aucune cible hors CB1 et CB2 n'a été étudiée, aucun essai clinique n'existe, et les données humaines manquent entièrement, sur les effets comme sur la toxicité, la tolérance et la dépendance.

Aucune voie biosynthétique : la molécule n'est produite par aucun organisme vivant. Elle provient d'une synthèse organique, par condensation d'une isatine N-alkylée avec un benzohydrazide, décrite ici par classe chimique uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant : elle ne peut se trouver ni dans une fleur de chanvre ni dans un produit au cannabidiol. Son arrivée sur le marché en 2021 est liée à la réglementation chinoise entrée en vigueur en juillet 2021, qui a interdit d'un coup sept squelettes chimiques d'agonistes cannabinoïdes de synthèse, essentiellement indoliques et indazoliques, sans couvrir le cœur oxindole des OXIZID ; les fabricants ont basculé vers cette famille restée hors champ. L'échantillon caractérisé fin 2021 aux États-Unis était un matériel d'aspect végétal, ce qui correspond au mode de diffusion habituel de ces substances : la poudre est mise en solution puis pulvérisée sur des herbes, du tabac ou du papier, et le produit fini est vendu comme un mélange à fumer, parfois sous une présentation qui évoque le cannabis ou le CBD. Rien de tout cela ne relève du chanvre ni des produits au cannabidiol.

Statut

Non listé

Agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes de la sous-classe OXIZID, celle des acylhydrazones d'isatine N-alkylées : noyau 2-oxoindoline, lien hydrazone en position 3, tête benzamide, et une queue cyclohexylméthyle portée par l'azote de l'oxindole. Ce cœur 2-oxoindolin-3-ylidène-hydrazine n'appartient ni aux indoles ni aux indazoles des générations précédentes, ce qui explique son apparition sur le marché après l'interdiction générique chinoise de juillet 2021. La molécule est l'analogue cyclohexylméthylé du MDA-19 (BZO-HEXOXIZID), dont elle ne diffère que par le remplacement de la chaîne n-hexyle.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'a été publiée : ni concentration sanguine documentée, ni délai d'action, ni demi-vie, ni volume de distribution. Les seules informations disponibles viennent d'incubations sur microsomes hépatiques et hépatocytes humains, qui montrent une transformation rapide de la molécule mère au niveau de la chaîne portée par l'azote de l'oxindole. La voie d'exposition réelle étant l'inhalation d'un support végétal imprégné de façon inégale, la quantité effectivement absorbée reste imprévisible d'une bouffée à l'autre comme d'un produit à l'autre.

Le métabolisme a été caractérisé in vitro, sur microsomes hépatiques et hépatocytes humains, par deux équipes indépendantes. Les réactions dominantes sont la mono-hydroxylation de la queue cyclohexylméthyle, la N-désalkylation qui libère l'oxindole, la formation de cétone et l'hydrolyse de la liaison amide ; la défluoration oxydative décrite pour les OXIZID à queue fluorée ne s'applique pas ici, cette molécule ne portant pas de fluor. Les enzymes principales identifiées pour la série sont le CYP3A4, le CYP3A5 et le CYP2C9. Pour le BZO-CHMOXIZID, les auteurs retiennent comme marqueurs urinaires la molécule mère elle-même et ses métabolites mono-hydroxylés sur le cyclohexylméthyle. Aucun échantillon urinaire humain authentique contenant cette molécule n'avait été analysé dans ces travaux : les marqueurs proposés restent une prédiction issue de l'expérimentation in vitro.

Aucun cas clinique ni décès attribué au BZO-CHMOXIZID n'a été retrouvé dans la littérature publiée : c'est un vide documentaire, pas un signal de sécurité. Ce qui est établi tient au mécanisme et à la classe. Les auteurs de l'évaluation pharmacologique de 2024 rappellent que les agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes sont associés à des effets indésirables graves et à des décès plus souvent que le THC, et le rapport de caractérisation du CFSRE porte le même avertissement pour cette molécule. L'agonisme complet de CB1, combiné à une répartition irrégulière de la poudre sur son support végétal, est le cœur du risque : convulsions, délire et agitation, tachyarythmie, vomissements incoercibles, dépression de la conscience et atteinte rénale aiguë sont documentés pour d'autres molécules de cette classe, mais pas pour celle-ci. Une publication de 2024 rapporte cinq expositions non intentionnelles à un analogue OXIZID, le BZO-4en-POXIZID, chez des personnes fréquentant des clubs à New York, la substance y étant présente comme adultérant d'autres drogues ; ces observations concernent l'analogue et non le BZO-CHMOXIZID. Les mêmes auteurs de 2024 avancent par ailleurs que l'activité CB1 modérée de la série OXIZID pourrait s'accompagner d'une toxicité inférieure à celle des générations antérieures, hypothèse qui n'a été ni confirmée ni infirmée chez l'être humain. Comme pour toute la classe, l'association avec l'alcool, les opioïdes ou les sédatifs majore le risque.

La substance échappe aux tests immunologiques destinés au cannabis, qui ne la reconnaissent pas. Son identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse : le CFSRE l'a caractérisée en 2021 par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse et par chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse à temps de vol, en comparaison avec un matériau de référence acquis auprès d'un fournisseur analytique. En biologie, la stratégie recommandée cible dans l'urine la molécule mère et ses métabolites mono-hydroxylés sur la queue cyclohexylméthyle, marqueurs déduits d'expériences in vitro faute d'échantillons humains positifs disponibles. Les analogues OXIZID ne différant que par leur queue N-alkyle, la séparation chromatographique et la lecture des fragments sont indispensables : un résultat acquis pour le BZO-HEXOXIZID ou le BZO-POXIZID ne vaut pas pour le BZO-CHMOXIZID.

1. 1.Deventer M. H. et coll., Drug Testing and Analysis, 2022 : puissance et efficacité CB1 et CB2 des cinq OXIZID, dont le BZO-CHMOXIZIDPMID 35560866
2. 2.Patel M. et coll., European Journal of Pharmacology, 2024 : évaluation pharmacologique des OXIZID, affinité CB1, voies Gαi et β-arrestine 2, discrimination du THC chez la sourisPMID 38561104
3. 3.Watanabe S. et coll., Journal of Analytical Toxicology, 2023 : profil métabolique in vitro des OXIZID sur microsomes et hépatocytes humainsPMID 36857377
4. 4.Lee K. Z. H. et coll., Clinical Chemistry, 2022 : marqueurs urinaires optimaux du BZO-CHMOXIZID et de trois autres OXIZID, enzymes CYP3A4, CYP3A5 et CYP2C9DOI 10.1093/clinchem/hvac138
5. 5.CFSRE, NPS Discovery : rapport de caractérisation chimique du BZO-CHMOXIZID, 18 novembre 2021
6. 6.Palamar J. J. et coll., Journal of Analytical Toxicology, 2024 : cinq expositions non intentionnelles à l'ANALOGUE BZO-4en-POXIZID à New York, données de l'analogue et non du BZO-CHMOXIZIDPMID 37952092
7. 7.ONUDC, observatoire d'alerte précoce : fiche substance BZO-CHMOXIZID, groupe des acylhydrazones d'isatine
8. 8.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV (Légifrance)
9. 9.ANSM, décision du 22 mai 2024 applicable au 3 juin 2024 : inscription du BZO-HEXOXIZID et du BZO-POXIZID, sans le BZO-CHMOXIZID
10. 10.ANSM, décision du 16 janvier 2026 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants
11. 11.Directive déléguée (UE) 2025/2062 du 14 octobre 2025 modifiant l'annexe de la décision-cadre 2004/757/JAI