BAY 59-3074

Formule

C₁₈H₁₃F₆NO₄S

Masse molaire

453.05 g·mol⁻¹

CAS

406205-74-1

PubChem CID

10479060

Première description

Molécule décrite au début des années 2000 par la recherche pharmaceutique de Bayer AG, dans le prolongement du chémotype du BAY 38-7271. Sa première caractérisation pharmacologique complète a été publiée en 2004 par J. De Vry et ses collaborateurs dans le Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, suivie la même année d'une étude de discrimination pharmacologique chez le rat. Le programme n'a jamais dépassé le stade préclinique.

Origine

Substance entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Elle a été conçue en laboratoire pour se fixer sur les récepteurs cannabinoïdes, puis abandonnée au stade animal. Elle ne circule aujourd'hui que comme réactif destiné à la recherche pharmacologique, et n'est présente dans aucun produit de consommation.

InChIKey

LWUSZIVDPJPVBW-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le BAY 59-3074 est un agoniste partiel des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, de structure inhabituelle : un éther de diaryle porteur d'un ester sulfonique, sans rapport avec le squelette dibenzopyrane du THC ni avec les indoles et indazoles des cannabinoïdes de synthèse rencontrés sur le marché illicite. Les travaux de De Vry et de ses collègues, publiés en 2004, rapportent des affinités de 48,3 nM sur le CB1 humain, 55,4 nM sur le CB1 de rat et 45,5 nM sur le CB2 humain, avec un profil d'agoniste partiel en test [35S]GTPγS ; une mesure fonctionnelle plus récente situe l'efficacité maximale autour de 39 % de celle de l'agoniste complet CP 55,940. Chez le rat, la molécule est active par voie orale et réduit l'hyperalgésie et l'allodynie dans plusieurs modèles de douleur neuropathique et inflammatoire. En discrimination pharmacologique, ses effets sont reproduits par le THC, le CP 55,940, le HU-210 et le WIN 55,212-2, mais pas par la morphine, la gabapentine, la carbamazépine, l'amitriptyline ou le baclofène, et ils sont abolis par le rimonabant : l'action passe bien par le CB1. La limite est claire : les données humaines manquent entièrement, le développement s'est arrêté au stade préclinique, et rien n'est publié sur le métabolisme, la toxicologie chronique ou la détection analytique de cette substance.

Aucune voie de biosynthèse : la molécule n'a pas d'équivalent naturel et provient d'une synthèse organique, par sulfonylation d'un phénol engagé dans un éther de diaryle.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Substance entièrement synthétique, absente du chanvre et de tout organisme vivant. Elle a été conçue en laboratoire pour se fixer sur les récepteurs cannabinoïdes, puis abandonnée au stade animal. Elle ne circule aujourd'hui que comme réactif destiné à la recherche pharmacologique, et n'est présente dans aucun produit de consommation.

Statut

Non listé

Cannabinoïde de synthèse non classique : éther de diaryle portant un ester d'acide sulfonique (4,4,4-trifluorobutane-1-sulfonate), sans noyau dibenzopyrane comme le THC, et sans motif indole, indazole ou cyclohexylphénol comme les agonistes du marché illicite.

La molécule est active par voie orale chez le rat, ce qui suppose une absorption digestive suffisante pour atteindre le système nerveux central. Chez la souris, après administration intrapéritonéale, la concentration cérébrale s'accumule progressivement et le rapport cerveau sur plasma des concentrations maximales atteint 0,40, valeur qui confirme le franchissement de la barrière hémato-encéphalique ; c'est précisément cette exposition centrale que des travaux de chimie médicinale ultérieurs ont cherché à réduire en modifiant la structure. Aucun paramètre pharmacocinétique humain n'est disponible.

Aucune étude de métabolisme n'a été publiée pour cette molécule, ni chez l'animal ni chez l'humain, et aucun métabolite n'a été identifié dans la littérature accessible. La fonction ester sulfonique aromatique qu'elle porte est en principe hydrolysable, mais cette hypothèse n'a pas été vérifiée expérimentalement dans les publications disponibles.

Les données humaines manquent totalement : cette substance n'a jamais été administrée à une personne et aucun dossier de toxicologie réglementaire n'a été publié. Chez le rat, les effets typiques des cannabinoïdes, dont l'hypothermie, apparaissent aux expositions les plus élevées et une tolérance s'installe en quelques jours, tandis qu'aucun signe de sevrage n'a été rapporté après un arrêt brutal au terme de deux semaines d'administration quotidienne. L'agonisme des récepteurs CB1 centraux reste associé à des effets psychiatriques indésirables, raison pour laquelle la recherche s'est ensuite orientée vers des analogues pénétrant peu dans le cerveau. Il s'agit d'un réactif de laboratoire, qui ne doit pas être consommé.

Aucune méthode de dépistage ou de confirmation dédiée à cette molécule n'est décrite dans la littérature forensique, faute de cas rapportés : elle n'a pas été observée sur le marché des substances psychoactives ni dans les saisies documentées par les organismes de surveillance.

1. 1.De Vry J. et al., 3-[2-cyano-3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl-4,4,4-trifluoro-1-butanesulfonate (BAY 59-3074): a novel cannabinoid CB1/CB2 receptor partial agonist with antihyperalgesic and antiallodynic effects, J Pharmacol Exp Ther, 2004PMID 15140913
2. 2.De Vry J., Jentzsch K.R., Discriminative stimulus effects of the structurally novel cannabinoid CB1/CB2 receptor partial agonist BAY 59-3074 in the rat, Eur J Pharmacol, 2004PMID 15556145
3. 3.Amato G. et al., Structure-Activity Relationship Development Efforts towards Peripherally Selective Analogs of the Cannabinoid Receptor Partial Agonist BAY 59-3074, Molecules, 2022PMID 36080443
4. 4.Teng H., Thakur G.A., Makriyannis A., Conformationally constrained analogs of BAY 59-3074 as novel cannabinoid receptor ligands, Bioorg Med Chem Lett, 2011PMID 21880487
5. 5.NCATS Inxight Drugs, fiche BAY-59-3074 (statut de développement : préclinique, originateur Bayer)
6. 6.Annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, Légifrance
7. 7.PubChem CID 10479060, BAY 59-3074, propriétés calculées