AMG-3

Formule

C₂₅H₃₆O₂S₂

Masse molaire

432.22 g·mol⁻¹

CAS

179044-94-1

PubChem CID

10002952

Première description

Premier signalement en 1998, dans une série d'analogues du Δ8-THC à chaîne latérale contrainte publiée par l'équipe de D. P. Papahatjis (Fondation nationale hellénique de la recherche, Athènes) avec A. Makriyannis. Le code AMG-3 s'impose dans les publications à partir de 1999, quand la structure est confirmée par RMN 1D et 2D. La molécule a ensuite servi de gabarit à toute une famille d'analogues, AMG-9, AMG-14, AMG-36, AMG-38 et AMG-41, dont les données ne sont pas transposables à AMG-3.

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est produite par aucune plante, n'a jamais été détectée dans le cannabis, et n'existe que comme composé de laboratoire préparé dans un cadre académique de pharmacologie.

InChIKey

JECXXFXYJAQVAH-WOJBJXKFSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

AMG-3 est un cannabinoïde classique construit sur le squelette du Δ8-THC, avec un cycle 1,3-dithiolane greffé en position C1' de la chaîne latérale. Cette contrainte de conformation démultiplie l'affinité : Ki de 0,32 nM sur CB1 et 0,52 nM sur CB2, soit bien au-delà du Δ8-THC lui-même, ce qui a fait de la molécule une sonde pour cartographier la sous-poche C1' du site de liaison, puis un modèle pour des dizaines d'analogues. Le groupe phénol du cycle A reste indispensable : son homologue méthylé AMG-18 est pratiquement inactif, résultat qui appartient à AMG-18 et non à AMG-3. Chez le rat, l'administration d'AMG-3 réduit l'activité spontanée, induit une catalepsie aux expositions les plus fortes et allonge le temps de réaction sur plaque chauffante pendant au moins vingt-quatre heures ; l'antagoniste CB1 AM-251 annule ces effets. Ce qui reste inconnu est considérable : efficacité intrinsèque non mesurée, aucune donnée de métabolisme, aucune donnée humaine, aucun rapport clinique.

Aucune voie biologique connue : AMG-3 ne dérive d'aucune biosynthèse végétale et provient uniquement de la chimie de synthèse, par modification de la chaîne latérale d'un squelette de type Δ8-THC.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique. Elle n'est produite par aucune plante, n'a jamais été détectée dans le cannabis, et n'existe que comme composé de laboratoire préparé dans un cadre académique de pharmacologie.

Statut

Non listé

Cannabinoïde dit classique : squelette tricyclique dibenzo[b,d]pyranique du Δ8-tétrahydrocannabinol, dont la chaîne latérale porte en position C1' un cycle 1,3-dithiolane qui rigidifie son orientation. Ce n'est ni un indole ni un indazole, contrairement à la majorité des agonistes de synthèse rencontrés sur le marché.

Aucun paramètre pharmacocinétique n'a été mesuré, ni chez l'animal ni chez l'être humain. Les seuls éléments indirects sont la durée d'action observée chez le rongeur, où l'effet antinociceptif persiste au moins vingt-quatre heures après administration intrapéritonéale, et la forte lipophilie de la molécule, dont l'insertion dans les bicouches phospholipidiques a été mesurée par diffraction des rayons X et calorimétrie. Ces éléments suggèrent une rétention tissulaire prolongée sans la démontrer.

Aucune étude de métabolisme n'a été publiée pour AMG-3 : ni les enzymes impliquées, ni les métabolites, ni les voies d'élimination ne sont documentés.

Les seules observations disponibles sont comportementales et animales : chez le rat, réduction de l'activité motrice spontanée, catalepsie aux expositions les plus élevées, et élévation du seuil d'autostimulation intracrânienne, c'est-à-dire une absence de facilitation de la récompense que les auteurs interprètent comme un signal défavorable au potentiel d'abus. Ces effets sont levés par l'antagoniste CB1 AM-251. Il n'existe aucune étude de toxicité aiguë ou chronique, aucun cas clinique, aucun décès rapporté, et les données humaines manquent entièrement. Le risque tient précisément à cette combinaison : une affinité de plusieurs ordres de grandeur supérieure à celle du THC, sans aucune marge de sécurité établie chez l'humain.

Aucune méthode de dépistage ou de confirmation validée en toxicologie médico-légale n'a été publiée pour AMG-3. La structure a été élucidée par RMN 1D et 2D dès 1999, ce qui fournit une référence spectrale, mais la molécule ne figure pas dans les panels de criblage courants et les immunoessais destinés au THC ne sont pas validés pour elle.

1. 1.Papahatjis DP, Kourouli T, Abadji V, Goutopoulos A, Makriyannis A. Pharmacophoric requirements for cannabinoid side chains: multiple bond and C1'-substituted delta-8-tetrahydrocannabinols. J Med Chem. 1998;41(7):1195-1200.PMID 9544219
2. 2.Papahatjis DP, Nikas SP, Kourouli T, Chari R, Xu W, Pertwee RG, Makriyannis A. Pharmacophoric requirements for the cannabinoid side chain. Probing the cannabinoid receptor subsite at C1'. J Med Chem. 2003;46(15):3221-3229.PMID 12852753
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4. 4.Mavromoustakos T, Theodoropoulou E, Zervou M, Kourouli T, Papahatjis D. Structure elucidation and conformational properties of synthetic cannabinoids. J Pharm Biomed Anal. 1999;18(6):947-956.PMID 9925329
5. 5.Mavromoustakos T, Papahatjis D, Laggner P. Differential membrane fluidization by active and inactive cannabinoid analogues. Biochim Biophys Acta. 2001;1512(2):183-190.PMID 11406095
6. 6.Durdagi S, Reis H, Papadopoulos MG, Mavromoustakos T. Comparative molecular dynamics simulations of the potent synthetic classical cannabinoid ligand AMG3 in solution and at binding site of the CB1 and CB2 receptors. Bioorg Med Chem. 2008;16(15):7377-7387.PMID 18595717
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