AM281

Formule

C₂₁H₁₉Cl₂IN₄O₂

Masse molaire

557.20 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

4302962

Première description

Décrite en 1999 par Rongti Lan, S. John Gatley, Alexandros Makriyannis et leurs collègues (Northeastern University et Brookhaven National Laboratory), dans AAPS PharmSci. La molécule a été conçue comme analogue iodé du rimonabant, l'iode aromatique servant à fixer un radionucléide pour l'imagerie cérébrale des récepteurs CB1.

Origine

Molécule strictement synthétique, issue de la pharmacochimie académique. Elle n'est présente ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant, et se rencontre uniquement comme réactif de laboratoire ou comme précurseur de traceur radiomarqué.

InChIKey

AJFFBPZYXRNAIC-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

AM281 appartient à la famille des pyrazole-3-carboxamides diarylés, comme le rimonabant dont elle est un analogue iodé. Elle se fixe avec une affinité de l'ordre de 12 nM sur les récepteurs CB1 de membranes cérébrales de rat, contre environ 4200 nM sur les récepteurs CB2 de la rate, soit une sélectivité CB1 d'environ 350 fois. Sur le plan fonctionnel, elle bloque la réponse aux agonistes cannabinoïdes et se comporte en agoniste inverse : elle abaisse l'activité basale des protéines G sous son niveau de repos, et chez le rongeur une dose unique augmente l'activité locomotrice spontanée, observation qui a servi d'argument en faveur d'un tonus endocannabinoïde permanent. Un antagonisme du récepteur GPR55 lui est également attribué dans plusieurs jeux de données, mais les résultats varient selon les essais et restent discordants. Marquée à l'iode 123 ou à l'iode 131, la molécule a servi de radioligand pour la tomographie d'émission monophotonique, chez le babouin puis chez quelques patients, avec un signal spécifique faible qui a borné son usage et laissé la place à des traceurs ultérieurs. En dehors de ces doses traceuses, les données humaines manquent totalement : aucune évaluation d'efficacité ni de sécurité n'a été conduite.

Aucune voie biologique connue : AM281 ne provient d'aucun organisme vivant. Elle est obtenue par voie de synthèse au sein de la classe des pyrazole-3-carboxamides diarylés, par analogie structurale avec le rimonabant, un iode aromatique étant introduit pour permettre le radiomarquage.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule strictement synthétique, issue de la pharmacochimie académique. Elle n'est présente ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant, et se rencontre uniquement comme réactif de laboratoire ou comme précurseur de traceur radiomarqué.

Statut

Non listé

Pyrazole-3-carboxamide diarylé de la série du rimonabant, associant un noyau 2,4-dichlorophényle, un substituant 4-iodophényle destiné au radiomarquage et un amide de N-aminomorpholine.

Les seules données humaines proviennent d'une étude d'imagerie conduite à doses traceuses. Après injection intraveineuse de la forme marquée à l'iode 123, la décroissance plasmatique est biphasique et environ 60 % de la radioactivité correspond encore à la molécule intacte au bout de trois heures. La captation cérébrale est mesurable mais le rapport de liaison spécifique reste faible, de 0,19 à 0,31 dans les noyaux lentiformes, ce qui traduit une cinétique lente et une lipophilie élevée. Chez le rongeur, l'occupation des récepteurs CB1 après administration intraveineuse suit la dose, une valeur de 0,45 mg/kg déplaçant la moitié du traceur. Aucune donnée orale, de biodisponibilité ou de demi-vie d'élimination formelle n'est publiée.

Très peu caractérisé. L'analyse du plasma humain par chromatographie sur couche mince montre une dégradation progressive, avec environ 60 % de composé inchangé à trois heures, sans identification des métabolites formés. Aucune étude d'enzymologie hépatique, de contribution des cytochromes P450 ni de voie d'excrétion n'est disponible.

Il n'existe aucune donnée de sécurité chez l'humain en dehors des doses traceuses d'imagerie, où l'exposition radiologique a été jugée faible, de l'ordre de 0,011 mSv/MBq pour la forme marquée à l'iode 123. Le principal signal de risque est celui de la classe : les agonistes inverses de CB1 abaissent l'activité de base du système endocannabinoïde, et le rimonabant, chef de file commercialisé puis retiré du marché en 2008, a provoqué anxiété, humeur dépressive et idées suicidaires lors d'usages prolongés. Chez le rongeur, les agonistes inverses de cette famille produisent des comportements évocateurs de nausée et des effets anxiogènes que les antagonistes neutres ne reproduisent pas. AM281 n'a fait l'objet d'aucune étude publiée de toxicité à doses répétées.

Aucune méthode médico-légale validée n'est publiée pour AM281, qui n'est pas suivie comme nouveau produit de synthèse par les systèmes d'alerte européens. En recherche, les formes radiomarquées à l'iode 123 ou 131 se mesurent par comptage gamma et par tomographie d'émission monophotonique ; l'identification de la molécule non marquée relèverait d'une chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, la présence d'un iode aromatique et de deux atomes de chlore donnant un profil isotopique reconnaissable.

1. 1.Lan R, Gatley J, Lu Q, Fan P, Fernando SR, Volkow ND, Pertwee R, Makriyannis A. Design and synthesis of the CB1 selective cannabinoid antagonist AM281: a potential human SPECT ligand. AAPS PharmSci, 1999PMID 11741201
2. 2.Cosenza M, Gifford AN, Gatley SJ, Pyatt B, Liu Q, Makriyannis A, Volkow ND. Locomotor activity and occupancy of brain cannabinoid CB1 receptors by the antagonist/inverse agonist AM281. Synapse, 2000PMID 11044895
3. 3.Berding G et al. [123I]AM281 SPECT imaging of central cannabinoid CB1 receptors before and after Delta9-THC therapy and whole-body scanning for assessment of radiation dose in Tourette patients. Biological Psychiatry, 2004PMID 15110734
4. 4.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche ligand AM281 (activité biologique CB1 et GPR55)
5. 5.Anavi-Goffer S et al. Modulation of L-alpha-lysophosphatidylinositol/GPR55 MAPK signaling by cannabinoids. Journal of Biological Chemistry, 2012
6. 6.Légifrance, arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV
7. 7.PubChem, composé CID 4302962 (AM 281)