AM-7438

Formule

C₂₄H₃₁NO₄

Masse molaire

397.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

89994983

Première description

Publiée en décembre 2014 dans le Journal of Medicinal Chemistry (numéro daté de janvier 2015) par Spyros P. Nikas et ses collègues, dans l'équipe d'Alexandros Makriyannis. La molécule y porte le numéro 10a et constitue le composé de tête d'une série d'analogues du Δ8-THC conçus selon un principe de désactivation contrôlée.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant. Elle vient d'un programme universitaire de chimie médicinale financé par le NIDA, au Center for Drug Discovery de la Northeastern University, et n'existe qu'à l'état de composé de recherche. Aucune circulation sur le marché des produits de synthèse, aucune saisie et aucun usage commercial ne sont documentés.

InChIKey

PGSJGFYQNYPKOJ-QZTJIDSGSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

AM-7438 est un analogue du (-)-Δ8-tétrahydrocannabinol dont la chaîne pentyle est remplacée par une chaîne diméthylée portant un ester cyanopropylique, fonction volontairement fragile face aux estérases du plasma. Il se lie aux deux récepteurs cannabinoïdes avec une affinité de l'ordre du nanomolaire (Ki de 0,5 nM sur le CB1 de cerveau de rat, de 1,4 nM sur le CB2 humain) et se comporte sur le CB1 en agoniste complet : dans le test de l'AMPc, il reproduit près de 90 % de la réponse du CP-55,940, alors que le Δ9-THC n'est qu'un agoniste partiel. Cette efficacité totale sur le CB1, partagée avec les cannabinoïdes de synthèse rencontrés sur le marché parallèle, est ce qui sépare le plus nettement cette molécule du THC et rend ses effets moins prévisibles. Chez le rongeur, elle produit l'hypothermie et l'analgésie caractéristiques de l'activation du CB1, avec une installation plus rapide et une durée plus brève que les analogues voisins de la même série, et son métabolite acide est dépourvu d'activité sur les deux récepteurs. Au-delà de cet unique travail de pharmacologie animale, les données humaines manquent entièrement : ni pharmacocinétique, ni toxicologie clinique, ni cas rapporté.

Aucune voie biosynthétique : la molécule n'existe dans aucun organisme vivant. Elle est obtenue par chimie de synthèse, en estérifiant la chaîne latérale d'un squelette de type Δ8-tétrahydrocannabinol.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant. Elle vient d'un programme universitaire de chimie médicinale financé par le NIDA, au Center for Drug Discovery de la Northeastern University, et n'existe qu'à l'état de composé de recherche. Aucune circulation sur le marché des produits de synthèse, aucune saisie et aucun usage commercial ne sont documentés.

Statut

Non listé

Cannabinoïde classique de type dibenzopyrane, analogue du (-)-Δ8-tétrahydrocannabinol dont la chaîne pentyle en C3 est remplacée par une chaîne diméthylée courte porteuse d'un ester de cyanopropyle, dite chaîne carboxyester.

Les seules données disponibles viennent du rongeur. Dans le plasma de souris, l'hydrolyse enzymatique donne une demi-vie in vitro d'environ 45 minutes. La polarité plus forte que celle des analogues voisins limite le stockage de la molécule dans les tissus gras, ce qui explique l'installation plus rapide et la durée d'action plus courte observées sur l'hypothermie du rat, effet qui s'estompe en quelques heures. Le plasma humain contient beaucoup moins de carboxylestérases que celui des rongeurs, si bien que ces vitesses ne sont pas transposables à l'humain. Aucune donnée de biodisponibilité, de distribution ou d'élimination chez l'humain n'est publiée.

La voie dominante est l'hydrolyse de l'ester porté par la chaîne latérale, qui libère l'acide correspondant ; les auteurs indiquent qu'elle l'emporte largement sur les voies microsomales. Ce métabolite acide n'a plus d'affinité significative pour le CB1 ni pour le CB2 : la désactivation est intégrée à la structure même de la molécule, sur le principe des médicaments dits souples comme le rémifentanil. Aucun profil de métabolites humains n'est décrit.

Aucune étude de toxicité, aucun cas clinique et aucune intoxication ne sont rapportés pour AM-7438 : les seules expositions publiées concernent le rat et la souris. Le point de vigilance est pharmacologique. Comme les cannabinoïdes de synthèse, cette molécule active le CB1 de façon complète, profil associé, pour d'autres composés de cette classe, à des convulsions, des troubles du rythme cardiaque, des états confusionnels, des vomissements incoercibles et des atteintes rénales aiguës. Ces observations appartiennent à ces autres substances et ne constituent pas des données propres à AM-7438, dont la marge de sécurité chez l'humain reste inconnue.

Aucune méthode d'analyse dédiée, aucun marqueur urinaire validé et aucun signalement médico-légal ne sont publiés pour cette molécule : la littérature se limite au travail de pharmacologie qui l'a décrite.

1. 1.Nikas SP, Sharma R, Paronis CA, et al. Probing the carboxyester side chain in controlled deactivation (-)-Δ8-tetrahydrocannabinols. J Med Chem. 2015;58(2):665-681. Article princeps décrivant AM-7438 (composé 10a) : affinités CB1/CB2, agonisme complet, hydrolyse par les estérases plasmatiques, hypothermie et analgésie chez le rongeur.PMID 25470070
2. 2.Texte intégral de Nikas et al. 2015 sur PubMed Central (PMC4306527)PMID 25470070
3. 3.ChEMBL, données d'activité de la molécule CHEMBL4071389 (AM-7438), curatées à partir de Nikas et al. 2015 : Ki CB1 et CB2, CE50, Emax, demi-vie plasmatique murine
4. 4.PubChem, composé CID 89994983 (AM-7438), synonymes et identifiants structuraux