AM-374

Formule

C₁₆H₃₃FO₂S

Masse molaire

308.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

3572

Première description

1997. La molécule est décrite par Dale G. Deutsch, Sonyuan Lin, Alexandros Makriyannis et leurs collègues dans Biochemical and Biophysical Research Communications, au sein d'une série de fluorures de sulfonyle à chaîne grasse évalués comme inhibiteurs de l'amidase de l'anandamide. AM-374, l'analogue en C16, s'est imposé comme le chef de file de cette série et a servi d'outil de référence pendant une décennie, avant d'être supplanté par des analogues plus sélectifs publiés en 2012 par le même laboratoire.

Origine

Molécule entièrement synthétique. AM-374 n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant connu : c'est un outil pharmacologique produit en laboratoire, appartenant à la série de codes AM du laboratoire d'Alexandros Makriyannis. Son squelette est une chaîne grasse saturée à seize carbones, la même longueur que l'acide palmitique, terminée par un groupement fluorure de sulfonyle qui en constitue la partie réactive.

InChIKey

QIVFMUVBIHIZAM-UHFFFAOYSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

AM-374, ou fluorure de palmitylsulfonyle, est un inhibiteur covalent de la FAAH, l'enzyme qui hydrolyse l'anandamide en acide arachidonique et éthanolamine. Décrit en 1997 par l'équipe de Dale Deutsch et Alexandros Makriyannis, il s'est révélé environ vingt fois plus puissant que le PMSF pour empêcher la dégradation de l'anandamide dans des homogénats de cerveau, et plus de mille fois plus efficace que ce dernier en cellules en culture. Son mode d'action est indirect : il n'active pas CB1 lui-même, il laisse l'anandamide endogène s'accumuler. Sur tranches d'hippocampe, il amplifie l'effet de l'anandamide sur la libération d'acétylcholine ; chez le rat, il élève l'anandamide cérébrale, active la voie ERK/MAPK et limite les lésions excitotoxiques induites par l'acide kaïnique, effets abolis par l'antagoniste CB1 AM251, ce qui confirme un relais par CB1. Deux limites sont établies et doivent être dites clairement : la molécule se lie aussi directement aux récepteurs CB1 à des concentrations submicromolaires, ce qui brouille l'interprétation des résultats, et sa réactivité de fluorure de sulfonyle l'expose à des réactions hors cible sur d'autres sérine hydrolases, raison pour laquelle des analogues plus sélectifs ont ensuite été développés. Les données humaines manquent totalement : AM-374 reste un réactif de recherche, jamais évalué chez l'être humain, sans usage médical ni alimentaire.

Aucune voie biosynthétique. AM-374 n'est produit par aucune plante ni aucun organisme vivant et provient uniquement de la synthèse chimique, dans la classe des fluorures de sulfonyle à longue chaîne alkyle.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Molécule entièrement synthétique. AM-374 n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant connu : c'est un outil pharmacologique produit en laboratoire, appartenant à la série de codes AM du laboratoire d'Alexandros Makriyannis. Son squelette est une chaîne grasse saturée à seize carbones, la même longueur que l'acide palmitique, terminée par un groupement fluorure de sulfonyle qui en constitue la partie réactive.

Statut

Non listé

Fluorure d'alcane-sulfonyle à longue chaîne, dérivé palmitylique en C16, agissant comme électrophile covalent des sérine hydrolases. La molécule ne possède aucun noyau terpénophénolique et n'appartient donc pas aux cannabinoïdes au sens chimique ; son rattachement au système endocannabinoïde est purement fonctionnel, par sa cible enzymatique.

Peu documentée. Chez le rongeur, AM-374 administré par voie systémique franchit la barrière hémato-encéphalique et produit une inhibition durable de la FAAH cérébrale, accompagnée d'une élévation prolongée de l'anandamide dans plusieurs régions dont l'hippocampe. La durée d'action tient au caractère covalent de la liaison : la récupération de l'activité enzymatique dépend de la synthèse de nouvelles molécules de FAAH plutôt que de l'élimination du composé. Aucune donnée d'absorption, de distribution ou d'élimination n'a été publiée chez l'être humain.

Le devenir métabolique d'AM-374 lui-même n'a pas été décrit. Ce qui est établi, c'est son mécanisme : le groupement fluorure de sulfonyle transfère un groupe sulfonyle sur la sérine catalytique de la FAAH, ce qui inactive l'enzyme de manière irréversible ; la démonstration formelle de cette modification covalente, par spectrométrie de masse, a été apportée sur un analogue plus tardif de la même série. En bloquant la FAAH, la molécule interrompt la voie normale de dégradation de l'anandamide en acide arachidonique et éthanolamine.

Aucune donnée de toxicologie humaine : AM-374 n'a jamais été administré à l'être humain et n'a fait l'objet d'aucun développement clinique. Deux signaux de prudence ressortent de la littérature animale et chimique. D'abord la sélectivité : les fluorures de sulfonyle sont des inhibiteurs connus d'estérases, si bien qu'une réactivité hors cible sur d'autres sérine hydrolases est attendue, et c'est explicitement pour corriger ce défaut que des analogues ultérieurs ont été conçus. Ensuite l'affinité résiduelle pour CB1, de l'ordre du sous-micromolaire, qui empêche d'attribuer les effets observés à la seule inhibition de la FAAH. Il s'agit d'un réactif de laboratoire, sans statut de médicament, sans usage alimentaire ni cosmétique, et sans marge de sécurité établie pour l'être humain.

Aucune méthode analytique dédiée au dépistage d'AM-374 chez l'être humain n'est publiée, et la molécule n'est pas décrite comme un produit de consommation. Dans les travaux précliniques, son action est suivie indirectement, par la mesure de l'activité FAAH sur les tissus et par le dosage de l'anandamide, généralement en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse.

1. 1.Deutsch DG, Lin S, Hill WA, Morse KL, Salehani D, Arreaza G, Omeir RL, Makriyannis A. Fatty acid sulfonyl fluorides inhibit anandamide metabolism and bind to the cannabinoid receptor. Biochem Biophys Res Commun. 1997;231(1):217-21.PMID 9070252
2. 2.Gifford AN, Bruneus M, Lin S, Goutopoulos A, Makriyannis A, Volkow ND, Gatley SJ. Potentiation of the action of anandamide on hippocampal slices by the fatty acid amide hydrolase inhibitor, palmitylsulphonyl fluoride (AM 374). Eur J Pharmacol. 1999;383(1):9-14.PMID 10556675
3. 3.Arizzi MN, Cervone KM, Aberman JE, Betz A, Liu Q, Lin S, Makriyannis A, Salamone JD. Behavioral effects of inhibition of cannabinoid metabolism: the amidase inhibitor AM374 enhances the suppression of lever pressing produced by exogenously administered anandamide. Life Sci. 2004;74(8):1001-11.PMID 14672756
4. 4.Karanian DA, Brown QB, Makriyannis A, Kosten TA, Bahr BA. Dual modulation of endocannabinoid transport and fatty acid amide hydrolase protects against excitotoxicity. J Neurosci. 2005;25(34):7813-20.PMID 16120783
5. 5.Karanian DA, Karim SL, Wood JT, Williams JS, Lin S, Makriyannis A, Bahr BA. Endocannabinoid enhancement protects against kainic acid-induced seizures and associated brain damage. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322(3):1059-66.PMID 17545313
6. 6.Hwang J, Adamson C, Butler D, Janero DR, Makriyannis A, Bahr BA. Enhancement of endocannabinoid signaling by fatty acid amide hydrolase inhibition: a neuroprotective therapeutic modality. Life Sci. 2010;86(15-16):615-23.PMID 19527737
7. 7.Alapafuja SO, Nikas SP, Bharathan IT, Shukla VG, Nasr ML, Bowman AL, Zvonok N, Li J, Shi X, Engen JR, Makriyannis A. Sulfonyl fluoride inhibitors of fatty acid amide hydrolase. J Med Chem. 2012;55(22):10074-89.PMID 23083016
8. 8.Deutsch DG. A personal retrospective: elevating anandamide (AEA) by targeting fatty acid amide hydrolase (FAAH) and the fatty acid binding proteins (FABPs). Front Pharmacol. 2016;7:370.PMID 27790143