AM-374.

AM-374, ou fluorure de palmitylsulfonyle, est un inhibiteur irréversible de la FAAH, l'enzyme qui hydrolyse l'anandamide en acide arachidonique et éthanolamine. Décrit en 1997 par l'équipe de Deutsch et Makriyannis, il s'est révélé environ vingt fois plus puissant que le PMSF pour empêcher la dégradation de l'anandamide dans des homogénats de cerveau, et plus de mille fois plus efficace que ce dernier en cellules en culture (Deutsch et coll. 1997). Son mode d'action est indirect : sur tranches d'hippocampe de rat, à 0,1 µM, il a permis à l'anandamide d'inhiber la libération d'acétylcholine (Gifford et coll. 1999) ; injecté dans les ventricules, il n'a pas modifié seul le comportement de pression de levier chez le rat, mais a renforcé l'effet d'une faible dose d'anandamide (Arizzi et coll. 2004). Chez le rat, par voie intrapéritonéale, il traverse la barrière hémato-encéphalique, élève durablement l'anandamide dans plusieurs régions cérébrales, active la voie ERK/MAPK et a réduit les crises et les lésions induites par l'acide kaïnique (Karanian et coll. 2007) ; associé à l'AM404, il a produit une neuroprotection bloquée par un antagoniste CB1 sélectif (Karanian et coll. 2005). Deux limites doivent être dites : la molécule se lie aussi aux récepteurs CB1 selon la longueur de chaîne, et sa fonction fluorure de sulfonyle l'expose à des réactions hors cible sur d'autres sérine hydrolases, raison pour laquelle des analogues plus sélectifs ont été développés (Alapafuja et coll. 2012). Aucune étude chez l'être humain n'a été retrouvée.

Provenance

Molécule entièrement synthétique. AM-374 n'existe ni dans le chanvre ni dans aucun organisme vivant connu : c'est un outil pharmacologique de laboratoire de la série de codes AM, dont la chaîne grasse saturée à seize carbones, comme celle de l'acide palmitique, se termine par un groupement fluorure de sulfonyle, la partie réactive de la molécule.

Première description

Décrit en 1997 par Deutsch, Lin, Makriyannis et leurs collègues dans Biochemical and Biophysical Research Communications, au sein d'une série de fluorures de sulfonyle gras (C12 à C20) évalués comme inhibiteurs de l'hydrolyse de l'anandamide et comme ligands du récepteur CB1 ; l'analogue en C16, le palmitylsulfonyl fluoride AM374, y est environ 20 fois plus puissant que le PMSF. Des analogues plus sélectifs de la même série, dont l'AM3506, ont été décrits en 2012 par le même laboratoire (Alapafuja et coll.).

Aucune voie biosynthétique. AM-374 n'est produit par aucune plante ni aucun organisme vivant : c'est un composé de synthèse de la classe des fluorures de sulfonyle à longue chaîne alkyle.

Union européenne

La substance ne figure pas à l'annexe de la décision-cadre 2004/757/JAI du Conseil (version consolidée du 12 janvier 2026), qui énumère les nouvelles substances psychoactives contrôlées à l'échelle de l'Union ; le contrôle relève des législations nationales. Aucune autorisation de mise sur le marché n'a été retrouvée : le composé n'est décrit que dans la littérature de recherche.

France

Non classé : AM-374, un fluorure de sulfonyle à chaîne grasse, ne figure pas dans la liste consolidée des stupéfiants de l'ANSM (mise à jour du 16/02/2026) et sa structure n'entre dans aucune des familles génériques de cette liste. Aucune autorisation de mise sur le marché n'a été retrouvée.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Famille

Outil pharmacologique du SEC › Inhibiteur d'enzyme

Vérification

Classement, sources et valeurs de liaison vérifiés le 20 octobre 2026 ; texte relu contre ses sources et Wikipédia.

Wikipédia (anglais)

Pas d'article dédié.

Fluorure d'alcane-sulfonyle à longue chaîne, dérivé palmitylique en C16, agissant comme électrophile covalent des sérine hydrolases. La molécule ne possède aucun noyau terpénophénolique et n'appartient donc pas aux cannabinoïdes au sens chimique ; son rattachement au système endocannabinoïde est purement fonctionnel, par sa cible enzymatique.

Peu documentée. Chez le rat, AM-374 administré par voie intrapéritonéale franchit la barrière hémato-encéphalique et produit une élévation prolongée de l'anandamide dans plusieurs régions cérébrales, dont l'hippocampe (Karanian et coll. 2007). L'inhibition étant irréversible, la récupération de l'activité enzymatique dépend de la synthèse de nouvelles molécules de FAAH. Aucune donnée d'absorption, de distribution ou d'élimination chez l'être humain n'a été retrouvée.

Le devenir métabolique d'AM-374 lui-même n'a pas été décrit. Les fluorures de sulfonyle sont des inhibiteurs connus d'estérases (Alapafuja et coll. 2012) ; le caractère covalent et irréversible de l'inhibition a été étayé par dilution rapide et spectrométrie de masse sur un analogue plus tardif de la série, l'AM3506 (Alapafuja et coll. 2012).

Aucune donnée de toxicologie humaine ni aucun développement clinique n'a été retrouvé. Une réactivité hors cible sur d'autres sérine hydrolases est documentée (inhibition à 10 µM de la DAGLα, de la MAGL et de la lipoprotéine lipase, valeurs d'après ChEMBL), et c'est pour corriger ce défaut que des analogues plus sélectifs ont été conçus (Alapafuja et coll. 2012). Réactif de laboratoire, à ne pas ingérer.

1. 1Deutsch DG et al. Fatty acid sulfonyl fluorides inhibit anandamide metabolism and bind to the cannabinoid receptor. Biochem Biophys Res Commun, 1997 (nouvel onglet)PMID 9070252
2. 2Gifford AN et al. Potentiation of the action of anandamide on hippocampal slices by the fatty acid amide hydrolase inhibitor, palmitylsulphonyl fluoride (AM 374). Eur J Pharmacol, 1999 (nouvel onglet)PMID 10556675
3. 3Arizzi MN et al. Behavioral effects of inhibition of cannabinoid metabolism: the amidase inhibitor AM374 enhances the suppression of lever pressing produced by exogenously administered anandamide. Life Sci, 2004 (nouvel onglet)PMID 14672756
4. 4Karanian DA et al. Dual modulation of endocannabinoid transport and fatty acid amide hydrolase protects against excitotoxicity. J Neurosci, 2005 (nouvel onglet)PMID 16120783
5. 5Karanian DA et al. Endocannabinoid enhancement protects against kainic acid-induced seizures and associated brain damage. J Pharmacol Exp Ther, 2007 (nouvel onglet)PMID 17545313
6. 6Alapafuja SO et al. Sulfonyl fluoride inhibitors of fatty acid amide hydrolase. J Med Chem, 2012 (nouvel onglet)PMID 23083016
7. 7Johnston M et al. Assay and inhibition of diacylglycerol lipase activity. Bioorg Med Chem Lett, 2012 (nouvel onglet)PMID 22738638
8. 8PubChem, AM-374, CID 3572 (identifiants et propriétés) (nouvel onglet)

SMILES

CCCCCCCCCCCCCCCCS(=O)(=O)F

Fiche machine-lisible (JSON)

Format d'ingestion LLM : superset structuré de la fiche (identifiants, liaison, statut légal versionné). Corpus complet.