AM-2389

Formule

C₂₅H₃₈O₃

Masse molaire

386.28 g·mol⁻¹

CAS

1256842-49-5

PubChem CID

49783410

Première description

Décrite en 2010 par Spyros P. Nikas et ses collègues du Center for Drug Discovery de la Northeastern University, dans l'équipe d'Alexandros Makriyannis dont les initiales donnent le préfixe AM, au sein d'une série d'hexahydrocannabinols substitués sur le premier carbone de la chaîne latérale. Sa caractérisation comportementale a suivi en 2012 avec les travaux de Torbjörn Järbe et de ses collègues, qui en ont fait un outil de référence pour maintenir une activation prolongée du récepteur CB1 chez l'animal.

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant : elle a été conçue en chimie médicinale à partir du squelette des cannabinoïdes classiques. D'après la littérature disponible, elle ne circule que comme réactif de recherche destiné aux laboratoires. Elle n'a pas été signalée dans des produits saisis ni dans les mélanges de plantes vendus comme substituts au cannabis.

InChIKey

CSXKNESDVLECTJ-VAMGGRTRSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

AM-2389 est un cannabinoïde classique de synthèse : un hexahydrocannabinol hydroxylé en position 9 dont la chaîne latérale porte un groupe 1-hexylcyclobutyle. Cette modification lui confère l'une des plus fortes affinités mesurées dans la série pour le récepteur CB1 (0,16 nM sur membranes de cerveau de rat), avec une préférence d'environ 26 fois pour CB1 par rapport à CB2. En test fonctionnel, la molécule se comporte comme un agoniste complet du récepteur CB1, là où le THC n'est qu'un agoniste partiel : c'est cette activation complète, et non la simple puissance, qui rend ce type de composé dangereux. Chez le rat, elle est environ cent fois plus puissante que le THC en discrimination de substance ; chez la souris, son effet hypothermique s'installe lentement, culmine plusieurs heures après l'administration et se prolonge bien au-delà de celui du THC, avec une demi-vie fonctionnelle estimée aux alentours de dix-sept heures. Les travaux publiés l'emploient précisément pour cela : maintenir une activation soutenue du système endocannabinoïde chez le rongeur et le singe, puis étudier tolérance, dépendance et sevrage. Son action sur TRPV1, GPR55, PPARγ ou 5-HT1A n'a pas été évaluée, et les données humaines manquent totalement.

Aucune voie biologique : la molécule ne provient d'aucune enzyme, végétale ou animale. Elle est obtenue par synthèse dans la série des cannabinoïdes classiques, par greffage d'un groupe 1-hexylcyclobutyle sur le noyau aromatique d'un squelette dibenzopyrane, avec un cycle carboné saturé et un hydroxyle en position 9 de configuration bêta.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde synthétique (SCRA)

Origine

Molécule entièrement synthétique, absente du cannabis comme de tout organisme vivant : elle a été conçue en chimie médicinale à partir du squelette des cannabinoïdes classiques. D'après la littérature disponible, elle ne circule que comme réactif de recherche destiné aux laboratoires. Elle n'a pas été signalée dans des produits saisis ni dans les mélanges de plantes vendus comme substituts au cannabis.

Statut

Non listé

Cannabinoïde classique de synthèse, série des hexahydrocannabinols : noyau dibenzo[b,d]pyrane à cycle carboné saturé, hydroxyle en position 9 de configuration bêta, chaîne latérale 1-hexylcyclobutyle en position 3.

Les seules données disponibles viennent de l'animal, après injection intrapéritonéale. L'installation des effets est lente : chez la souris, la baisse de température corporelle atteint son maximum plusieurs heures après l'administration, et la demi-vie fonctionnelle estimée chez le rat à partir des essais de discrimination approche dix-sept heures, un profil beaucoup plus étalé que celui du THC. Aucune mesure de concentration plasmatique, de distribution cérébrale ou de biodisponibilité n'est publiée, et il n'existe aucune donnée humaine.

Aucune étude de métabolisation n'est publiée : ni les enzymes impliquées ni les métabolites de AM-2389 ne sont identifiés. La très longue durée d'action observée chez le rongeur n'a reçu à ce jour aucune explication pharmacocinétique documentée.

Chez l'animal, l'administration répétée installe une tolérance puis une dépendance physique. Chez la souris, l'arrêt du traitement provoque un syndrome de sevrage spontané avec hyperactivité et tremblements des pattes, ainsi qu'un sommeil fragmenté après une phase initiale de sommeil lent augmenté ; chez le singe écureuil, un état de sevrage identifiable est précipité par un antagoniste du récepteur CB1. En administration aiguë, les publications rapportent une chute marquée de la température corporelle, une augmentation de la diurèse et, chez le macaque adolescent, une altération dose-dépendante de la mémoire de travail accompagnée de modifications de la chimie du cortex orbitofrontal médian. Aucune donnée humaine n'existe pour cette molécule : les intoxications graves décrites pour les agonistes complets de synthèse (convulsions, délire, troubles du rythme cardiaque, vomissements incoercibles, atteinte rénale aiguë) concernent d'autres composés de cette classe, et non celui-ci. Elles indiquent néanmoins le type de risque qu'implique une activation complète et prolongée du récepteur CB1, très éloignée de l'agonisme partiel du THC.

Aucune méthode analytique dédiée à AM-2389 dans les matrices biologiques n'est publiée, et la molécule n'est pas décrite dans les produits saisis en Europe. Les études animales raisonnent sur la substance administrée, sans dosage sanguin ou urinaire rapporté. Les criblages toxicologiques courants ciblent le THC, ses métabolites et les agonistes de synthèse déjà répertoriés, pas ce composé.

1. 1.Nikas SP et al. Novel 1',1'-chain substituted hexahydrocannabinols: 9β-hydroxy-3-(1-hexyl-cyclobut-1-yl)-hexahydrocannabinol (AM2389) a highly potent cannabinoid receptor 1 (CB1) agonist. J Med Chem 2010;53(19):6996-7010PMID 20925434
2. 2.Järbe TU et al. AM2389, a high-affinity, in vivo potent CB1-receptor-selective cannabinergic ligand as evidenced by drug discrimination in rats and hypothermia testing in mice. Psychopharmacology 2012;220(2):417-26PMID 21989802
3. 3.Paronis CA et al. Δ9-tetrahydrocannabinol acts as a partial agonist/antagonist in mice. Behav Pharmacol 2012PMID 23075707
4. 4.Paronis CA et al. Diuretic effects of cannabinoids. J Pharmacol Exp Ther 2013PMID 23019138
5. 5.Tai S et al. Cannabinoid withdrawal in mice: inverse agonist vs neutral antagonist. Psychopharmacology 2015PMID 25772338
6. 6.Kangas BD et al. Cannabinoid antagonist drug discrimination in nonhuman primates. J Pharmacol Exp Ther 2020PMID 31641018
7. 7.Paronis C et al. Evidence for spontaneous cannabinoid withdrawal in mice. Behav Pharmacol 2022PMID 35288509
8. 8.Missig G et al. Altered sleep during spontaneous cannabinoid withdrawal in male mice. Behav Pharmacol 2022PMID 35288510
9. 9.Kohut SJ et al. Effects of cannabinoid exposure on short-term memory and medial orbitofrontal cortex function and chemistry in adolescent female rhesus macaques. Front Neurosci 2022PMID 36248648
10. 10.PubChem CID 49783410, AM-2389 (noms, identifiants)