9-OH-HHC

Formule

C₂₁H₃₂O₃

Masse molaire

332.50 g·mol⁻¹

CAS

52522-56-2

PubChem CID

71579182

Première description

Décrit pour la première fois en 1978 par Garrett, Gouyette et Roseboom, qui l'identifient parmi les produits de dégradation du Δ9-THC dans leurs travaux sur la stabilité des tétrahydrocannabinols. Reggio et ses collègues en réalisent la synthèse ciblée en 1991, sous la forme 9β, dans une recherche de séparation entre analgésie et psychoactivité. Radwan et ses collègues en donnent en 2023 le premier signalement documenté comme impureté de produits de Δ8-THC commercialisés.

Origine

Absent du cannabis. Le 9-OH-HHC se forme comme sous-produit des voies chimiques de cyclisation utilisées pour préparer le Δ8-THC et le HHC. Radwan et ses collègues l'ont isolé en 2023 sous ses deux formes épimères, 9α et 9β, à partir d'un distillat de Δ8-THC vendu dans le commerce. Il figure aussi parmi les produits de dégradation du Δ9-THC décrits dès 1978, et parmi les composés formés à partir du CBD en milieu gastrique artificiel.

InChIKey

KSGRDIFQZVURIF-BLRYKZMTSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le 9-OH-HHC conserve le pharmacophore cannabinoïde classique, phénol en position 1, chaîne pentyle en position 3 et cycle pyrane, mais porte un alcool tertiaire en position 9 sur un cycle C entièrement saturé. Cette combinaison a été recherchée volontairement par Reggio et ses collègues en 1991 pour tenter de dissocier analgésie et psychoactivité : les deux épimères 9α et 9β se sont révélés nettement moins actifs que le Δ9-THC dans la batterie de tests comportementaux et antinociceptifs chez la souris, la modélisation moléculaire attribuant cette perte d'activité à une conformation défavorable. Watanabe et ses collègues ont retrouvé un profil comparable en 2007 pour le 9α-OH-HHC, avec un effet antinociceptif faible. Aucune constante d'affinité CB1 ou CB2 n'a été publiée pour cette molécule, rien n'a été mesuré sur TRPV1, GPR55, PPARγ ou 5-HT1A, et les données humaines manquent totalement. L'agonisme partiel CB1 reste donc une hypothèse déduite du profil comportemental, pas une mesure.

Aucune biosynthèse végétale : la molécule n'est pas produite par le cannabis. Elle résulte d'une hydroxylation en position 9 sur un squelette hexahydrocannabinol, obtenue par voie chimique lors de la cyclisation acide du CBD ou de la réduction du Δ9-THC, et récupérée comme impureté plutôt que comme produit visé.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

Absent du cannabis. Le 9-OH-HHC se forme comme sous-produit des voies chimiques de cyclisation utilisées pour préparer le Δ8-THC et le HHC. Radwan et ses collègues l'ont isolé en 2023 sous ses deux formes épimères, 9α et 9β, à partir d'un distillat de Δ8-THC vendu dans le commerce. Il figure aussi parmi les produits de dégradation du Δ9-THC décrits dès 1978, et parmi les composés formés à partir du CBD en milieu gastrique artificiel.

Statut

Statut en évolution

Dibenzopyrane de type benzo[c]chromène à cycle C entièrement saturé, chaîne latérale pentyle en position 3, deux méthyles en position 6, phénol en position 1 et alcool tertiaire en position 9, existant sous deux formes épimères, 9α et 9β.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'a été publiée : absorption, demi-vie, volume de distribution et biodisponibilité restent inconnus. Les seules administrations documentées concernent la souris, dans des travaux de pharmacologie comportementale qui ne renseignent pas sur le devenir du composé chez l'être humain.

Aucune voie métabolique humaine n'est documentée pour le 9-OH-HHC. La littérature le présente comme un sous-produit chimique et non comme un métabolite formé par l'organisme, les métabolites hydroxylés du HHC décrits jusqu'ici portant plutôt sur les positions 8 et 11. Le devenir de l'alcool tertiaire de la position 9, notamment sa conjugaison éventuelle, n'a pas été étudié.

Aucune étude de toxicologie n'a été conduite sur le 9-OH-HHC, ni chez l'animal au-delà de tests comportementaux aigus, ni chez l'être humain. Le risque documenté tient à son statut d'impureté non caractérisée : il accompagne des produits de Δ8-THC ou de HHC fabriqués hors de tout cadre pharmaceutique, dont la composition réelle diffère souvent de l'étiquetage. L'ANSM a rapporté pour cette famille de cannabinoïdes des intoxications graves, vomissements, perte de connaissance, convulsions, tachycardie, sans qu'aucun de ces cas soit attribuable au 9-OH-HHC en particulier.

Le 9-OH-HHC échappe aux tests immunochimiques urinaires courants, comme l'ensemble des cannabinoïdes de synthèse et hémisynthétiques. Son identification demande une chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse : Schirmer et ses collègues ont validé en 2026 une méthode de criblage LC-QTOF-MS sur sang total incluant les étalons 9α-OH-HHC et 9β-OH-HHC. Au niveau du produit lui-même, la caractérisation repose sur la GC-MS et la résonance magnétique nucléaire, comme dans les travaux d'isolement publiés en 2023.

1. 1.Garrett ER, Gouyette AJ, Roseboom H. Stability of tetrahydrocannabinols II. J Pharm Sci, 1978 (identification du 9-hydroxyhexahydrocannabinol parmi les produits de dégradation du Δ9-THC)PMID 22740
2. 2.Reggio PH, McGaughey GB, Odear DF, Seltzman HH, Compton DR, Martin BR. A rational search for the separation of psychoactivity and analgesia in cannabinoids. Pharmacol Biochem Behav, 1991 (synthèse du 9β-OH-HHC, épimères nettement moins actifs que le Δ9-THC chez la souris)PMID 1806940
3. 3.Radwan MM, Wanas AS, Gul W, Ibrahim EA, ElSohly MA. Isolation and Characterization of Impurities in Commercially Marketed Δ8-THC Products. J Nat Prod, 2023 (isolement du 9β-OH-HHC et du 9α-OH-HHC dans un distillat commercial)PMID 36827690
4. 4.Watanabe K, Itokawa Y, Yamaori S, Funahashi T, Kimura T, Kaji T, Usami N, Yamamoto I. Conversion of cannabidiol to Δ9-tetrahydrocannabinol and related cannabinoids in artificial gastric juice, and their pharmacological effects in mice. Forensic Toxicology, 2007DOI 10.1007/s11419-007-0021-y
5. 5.Schirmer W, Walton SE, Weinmann W, Schürch S, Logan BK, Krotulski AJ. Rapid LC-QTOF-MS screening method for semi-synthetic cannabinoids in whole blood. J Anal Toxicol, 2026 (méthode validée incluant les étalons 9α-OH-HHC et 9β-OH-HHC)PMID 41117773
6. 6.ANSM. Décision du 22/05/2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (clause générique benzo[c]chromène ajoutée à l'annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990)
7. 7.ANSM. Décision du 03/06/2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (exclusions CBNA, THCV, THCVA, THCA)
8. 8.ANSM. L'ANSM classe l'hexahydrocannabinol (HHC) et deux de ses dérivés sur la liste des stupéfiants, 12 juin 2023 (HHC, HHCO, HHCP nommément classés au 13 juin 2023)
9. 9.EMCDDA (EUDA). Hexahydrocannabinol (HHC) and related substances, rapport technique, 2023 (le 9-OH-HHC y figure parmi les substances apparentées recensées)
10. 10.ACMD (Royaume-Uni). Semi-synthetic cannabinoids: cannabinoids related to tetrahydrocannabinol and cannabidiol, lettre de recommandation, mai 2025 (contrôle en classe B, annexe 1, recommandé pour le 9-OH-HHC)
11. 11.Abdel-Kader MS, Radwan MM, Metwaly AM, et al. Chemistry and Pharmacology of Delta-8-Tetrahydrocannabinol. Molecules, 2024 (9β-OH-HHC et 9α-OH-HHC décrits comme impuretés de produits de Δ8-THC)DOI 10.3390/molecules29061249
12. 12.Docampo-Palacios ML, et al. Saturated Cannabinoids: Update on Synthesis Strategies and Biological Studies of These Emerging Cannabinoid Analogs. Molecules, 2023DOI 10.3390/molecules28176434
13. 13.PubChem CID 71579182, (6aR,10aR)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-7,8,10,10a-tetrahydro-6aH-benzo[c]chromene-1,9-diol