8β,11-diOH-THC

Formule

C₂₁H₃₀O₄

Masse molaire

346.21 g·mol⁻¹

CAS

36913-21-0

PubChem CID

148024

Première description

La molécule apparaît au début des années 1970 dans les travaux sur le métabolisme humain du Δ9-THC menés par l'équipe de Monroe E. Wall, qui décrivent une hydroxylation majoritaire du méthyle en C11 et une hydroxylation minoritaire en position 8. Elle a été obtenue pour la première fois par voie chimique en 1975 par Pitt et ses collaborateurs, dont l'article du Journal of the American Chemical Society rapporte les premières synthèses des métabolites 8α,11- et 8β,11-dihydroxy-Δ9-THC ; le numéro d'enregistrement CAS remonte à cette période. Sa valeur médico-légale n'a été évaluée qu'en 2018, par Gasse et ses collaborateurs à Münster.

Origine

Aucune occurrence naturelle documentée : la molécule n'est présente ni dans le plant de cannabis, ni dans ses extraits. Elle se forme uniquement dans l'organisme, comme métabolite de phase I du Δ9-THC, et se rencontre au laboratoire sous forme d'étalon de référence destiné à la toxicologie analytique. Elle n'est pas commercialisée comme produit de consommation.

InChIKey

XTDYIISRNODHHT-ZACQAIPSSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le 8β,11-diOH-THC est un métabolite de phase I du Δ9-THC, doublement hydroxylé : sur le méthyle porté par le carbone 9, dit carbone C11, et sur le carbone 8, ce dernier dans la configuration 8β. Il agit sur les mêmes cibles que sa molécule mère, les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, avec le profil d'un agoniste partiel. Les travaux de pharmacologie comportementale décrivent l'épimère 8β comme conservant une activité de type cannabinoïde chez l'animal, d'une puissance à peine inférieure à celle du Δ9-THC, alors que l'épimère 8α est nettement moins actif ; aucune constante d'affinité publiée n'existe cependant pour ce composé, et son activité éventuelle sur TRPV1, GPR55, PPAR gamma ou 5-HT1A n'a pas été mesurée. Ce qui est solidement établi relève de la toxicologie analytique : la formation combine l'hydroxylation majoritaire en C11, portée par le CYP2C9, et une hydroxylation minoritaire en position 8 attribuée au CYP3A4 ; une étude portant sur 70 plasmas de consommateurs a retrouvé la molécule dans 37 cas et montré une détectabilité plus courte que celle du 11-OH-THC, ce qui en fait un marqueur candidat de consommation récente. Les données humaines sur le composé isolé manquent : aucune administration contrôlée n'a été publiée et aucun bénéfice thérapeutique n'est établi.

Il n'existe pas de voie végétale pour cette molécule : elle se forme dans le foie, et se prépare par ailleurs au laboratoire. In vivo, le Δ9-THC subit deux hydroxylations successives sous l'action des cytochromes P450 : l'hydroxylation majoritaire du méthyle allylique en C11, principalement portée par le CYP2C9 avec une contribution du CYP2C19, et une hydroxylation minoritaire en position 8 attribuée au CYP3A4, nettement orientée vers la configuration 8β chez l'humain. La combinaison des deux donne le 8β,11-dihydroxy-Δ9-THC. Sur le plan préparatif, les étalons relèvent de la fonctionnalisation chimique du Δ9-THC, par réarrangement d'un époxyde en alcool allylique puis déplacement allylique, décrite ici par classe de réaction uniquement.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

Aucune occurrence naturelle documentée : la molécule n'est présente ni dans le plant de cannabis, ni dans ses extraits. Elle se forme uniquement dans l'organisme, comme métabolite de phase I du Δ9-THC, et se rencontre au laboratoire sous forme d'étalon de référence destiné à la toxicologie analytique. Elle n'est pas commercialisée comme produit de consommation.

Statut

Non listé

Métabolite dihydroxylé de la série tétrahydrocannabinol : noyau dibenzopyrane de type benzo[c]chromène partiellement hydrogéné, hydroxyle phénolique en position 1, chaîne latérale pentyle en position 3, deux méthyles géminés en position 6 et double liaison 9,10 conservée. Deux fonctions alcool s'ajoutent au squelette du Δ9-THC : un hydroxyméthyle porté par le carbone 9, dit carbone C11, et un hydroxyle secondaire en position 8. Ce dernier crée un centre stéréogène, d'où deux épimères, 8β (configuration 8S, celle décrite ici) et 8α, d'activités très inégales.

Les données disponibles proviennent d'échantillons prélevés chez des consommateurs de cannabis, et non d'une administration du composé seul. Dans l'étude de plasmas authentiques menée à Münster, le 8β,11-dihydroxy-THC est retrouvé dans 37 des 70 échantillons analysés, dont 35 à des concentrations quantifiables. Sa détectabilité est plus courte que celle du 11-OH-THC, ce qui constitue précisément son intérêt : sa présence oriente vers une consommation récente. Ses deux fonctions alcool lui confèrent une polarité supérieure à celle du Δ9-THC, ce qui favorise la conjugaison puis l'élimination. Aucune demi-vie chiffrée, aucun volume de distribution et aucune donnée de biodisponibilité n'ont été publiés pour cette molécule chez l'humain.

Le 8β,11-dihydroxy-THC est lui-même un produit du métabolisme, situé sur une branche secondaire de la transformation du Δ9-THC. La voie majoritaire conduit du THC au 11-OH-THC, actif, puis à l'acide 11-nor-9-carboxy-THC, inactif, qui sert de marqueur habituel aux dépistages. La voie mineure ajoute une hydroxylation en position 8 : une analyse toxicogénétique des enzymes du métabolisme du Δ9-THC la rattache au CYP3A4, la voie principale relevant du CYP2C9 et du CYP2C19. L'organisme humain forme très préférentiellement l'épimère 8β, l'épimère 8α restant marginal. Le devenir ultérieur du dérivé dihydroxylé, oxydation complémentaire ou glucuroconjugaison de ses fonctions alcool, n'a pas été caractérisé en détail et aucun métabolite terminal ne lui a été attribué en propre.

Aucune étude de toxicité ne porte sur le 8β,11-dihydroxy-THC administré seul, et les données humaines manquent pour la molécule isolée. Ce n'est pas un produit de consommation : la molécule se rencontre dans des échantillons biologiques après usage de cannabis, ou comme étalon de laboratoire. Les effets qui lui sont éventuellement imputables se confondent donc avec ceux du Δ9-THC, dont elle n'est qu'un métabolite minoritaire parmi d'autres, très loin derrière le 11-OH-THC en quantité circulante. Aucun cas d'intoxication, aucun décès et aucun signal de pharmacovigilance ne lui ont été rattachés en propre.

L'étude de référence repose sur une extraction sur phase solide suivie d'une chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, méthode validée pour doser sélectivement le 8β-hydroxy-THC et le 8β,11-dihydroxy-THC dans le plasma. Sur 70 plasmas de consommateurs, le 8β,11-dihydroxy-THC est présent dans 37 cas, dont 35 quantifiables, tandis que le 8β-hydroxy-THC n'apparaît que dans 3 cas, tous sous la limite de quantification, ce qui écarte ce dernier comme marqueur utile. Une détectabilité plus courte que celle du 11-OH-THC fait du dérivé dihydroxylé un marqueur candidat de consommation récente, question centrale en médecine légale et en sécurité routière. Il ne figure dans aucun dépistage immunochimique de routine, ces tests étant calibrés sur l'acide 11-nor-9-carboxy-THC, et sa recherche suppose une méthode dédiée adossée à un étalon de référence.

1. 1.Gasse A, Pfeiffer H, Köhler H, Schürenkamp J. 8β-OH-THC and 8β,11-diOH-THC, minor metabolites with major informative value? International Journal of Legal Medicine, 2018.PMID 28983686
2. 2.Pitt CG, Fowler MS, Sathe S, Srivastava SC, Williams DL. Synthesis of metabolites of delta-9-tetrahydrocannabinol. Journal of the American Chemical Society, 1975 (première synthèse des 8α,11- et 8β,11-dihydroxy-Δ9-THC).
3. 3.Gasse A, Vennemann M, Köhler H, et coll. Toxicogenetic analysis of Δ9-THC-metabolizing enzymes. International Journal of Legal Medicine, 2020 (voie mineure CYP3A4 vers le 8β-OH-Δ9-THC).
4. 4.Wall ME, Perez-Reyes M. The metabolism of Δ9-tetrahydrocannabinol and related cannabinoids in man. The Journal of Clinical Pharmacology, 1981.
5. 5.PubChem, 8beta,11-Dihydroxy-delta(9)-THC, CID 148024 (identifiants et descripteurs structuraux).
6. 6.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 (clause tétrahydrocannabinols et clause générique benzo[c]chromène issue de la décision du 22 mai 2024).